陈敏山教授
陈敏山，傅毅振.肝内胆管癌局部治疗及评价[J].中国实用外科杂志,,40(6):-.
肝内胆管癌局部治疗及评价
陈敏山，傅毅振
中国实用外科杂志,,40(6):-
摘要肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是一种较为少见、高度侵袭性的原发肝脏恶性肿瘤。ICC的治疗手段较为有限，手术治疗是惟一的根治性手段，局部治疗近年技术有较多大的进展，主要包括消融治疗、介入治疗和放射治疗。局部治疗可贯穿于ICC治疗的整个过程之中。对于不适合手术的早期ICC病人，局部治疗有达到治愈的可能；对于中晚期ICC病人，局部治疗可以降低肿瘤负荷、缓解症状、延长生存，甚至有机会通过局部治疗获得手术机会；而辅助介入治疗或者放射治疗也可以降低根治性术后病人复发的风险。由此可见，局部治疗是ICC多学科综合治疗的重要组成部分，可使病人获益。
基金项目：国家科技重大专项基金（No.ZX）
作者单位：中山大学肿瘤防治中心肝脏外科，广东广州
通信作者：陈敏山，E-mail：chenmsh
sysucc.org.cn肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是一种较为少见、高度侵袭性、起源于肝内胆管上皮细胞的肝脏恶性肿瘤，在原发性肝癌中的发生率仅次于肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），占10%左右。近年来，ICC的发病率呈现出不断上升的趋势［1-2］。ICC的治疗手段较为有限，手术切除被认为是惟一的治愈途径。但是，许多病人确诊时已经是局部晚期或者存在淋巴结转移，仅有30%～40%的病人有机会接受手术治疗［2-4］。不仅如此，病人术后的复发和生存情况也不容乐观。据报道，ICC术后的复发率可以高达40%～80%，术后的中位无病生存时间仅为26个月；≤1/3的病人接受根治性手术后存活时间5年［2-5］。因此，对于这些不适合手术切除或失去手术机会的病人而言，通过局部治疗来降低肿瘤负荷、缓解症状、延长生存则显得尤为重要。目前，欧洲肝脏病学会推荐的局部治疗方式主要包括消融、介入治疗和放射治疗［3］。
1ICC的消融治疗射频消融（radiofrequencyablation，RFA）原理是通过高频电流在消融电极周围产生高温使得肿瘤凝固性坏死，其作为HCC的根治性手段之一在HCC的治疗中起着重要的作用［6］，关于RFA治疗ICC的研究和报道则较为少见。Kim等［7］于年报道了13例初治ICC病人共17个病灶采用RFA治疗的长期随访结局，结果显示，15个直径＜5cm的病灶均可在1次消融后达到完全坏死，中位无进展生存时间（PFS）达到32.2个月，1、3、5年总体存活率分别为85%、51%和15%，提示RFA在早期ICC中可以达到较好的治疗效果。医院团队于年报道了RFA治疗17例ICC病人（26个病灶）的结果，中位PFS为17个月，5年总体存活率为28.9%，进一步的分析显示总体生存时间（overallsurvival，OS）与肿瘤病理分级相关，PFS与淋巴结转移、肿瘤病理分化及肿瘤数目相关［8］。年的一项回顾性研究纳入了84例早中期ICC病人，为纳入病例数最多的同类研究，该研究在美国国家癌症中心数据库中检索了肿瘤直径＜5cm、美国癌症联合委员会（AJCC）分期Ⅰ期和Ⅱ期、未接受过手术或者介入治疗的ICC病人，通过倾向评分匹配的方式对比了RFA和放化疗治疗早期ICC的疗效。结果显示，RFA治疗组的5年存活率为17.6%，显著优于放化疗组的3.8%；亚组分析显示RFA带来的生存获益只存在于AJCC分期Ⅰ期的病人中，在AJCC分期Ⅱ期病人中两种治疗方式的5年存活率差异无统计学意义，进一步凸显了RFA在治疗早期ICC中的有效性［9］。
复发性ICC方面，在Kim等［10］报道的RFA治疗20例根治术后复发ICC病人中，肿瘤平均直径为1.9cm（0.7~4.4cm），RFA术后1年的局部肿瘤控制率达到93%，术后1年、2年和4年的总体存活率分别为70%、60%和20%，但是分别有1例病人术后出现肝脓肿和胆道狭窄。海军军医医院的团队则对比了热消融和再次切除治疗术后复发ICC的效果。两组病人在年龄构成、肝功能情况、肿瘤分化程度、大小和数目等方面具有可比性。结果显示，消融组和再切除组的中位PFS分别为6.8和9.1个月，中位OS分别为21.3和20.3个月，差异均无统计学意义。但是，亚组分析发现在肿瘤直径＞3cm的病人中，再次手术切除的OS优于消融（P=0.）。不良反应方面，再切除组有46.9%的病人出现严重不良反应，相比之下消融组仅有3.9%病人出现严重不良反应［11］。
除了RFA之外，另外一种消融手段微波消融（microwaveablation，MWA）亦有应用于ICC的报道，总体而言其适应证、疗效以及不良反应与RFA相近［12-13］。目前，关于消融治疗ICC的报道大多是单中心、回顾性研究，各个研究也存在较大的偏倚。在有限的数据下仍可发现，对于早期特别是＜3cm的ICC，消融治疗可以获得较为理想的局部控制率和总体存活率，并且不会带来显著的不良反应，可以作为不适合手术的早期ICC病人的替代治疗。但是，由于消融本身的技术特点，导致了其对于直径＞5cm或者靠近血管、胆道和肝包膜的肿瘤治疗效果欠佳，而许多ICC病人在确诊时肿瘤负荷已经较大或者存在脉管侵犯，这就导致了以RFA为代表的消融治疗在ICC中无法如HCC一样大规模应用，也侧面凸显了ICC早诊早治的重要性。另一方面，ICC无法依靠影像学进行临床诊断，确诊只能依靠组织病理学，对于早期ICC病人如若在消融前进行穿刺活检则会增加出血和针道种植的风险，如若不进行活检又无法明确诊断，陷入进退两难的地步。因此，目前RFA或者MWA仅仅根据其在HCC中的疗效经验性地应用于不适合手术治疗的早期ICC病人中，其确切的疗效以及和手术切除相比的优劣还需要大规模临床试验加以验证。
2ICC的介入治疗介入治疗（IATs）主要包括肝动脉栓塞化疗（TACE）、肝动脉栓塞放射治疗（TARE）以及肝动脉灌注化疗（HAIC）。IATs广泛运用在中晚期不适合手术治疗的HCC病人中，其原理在于HCC病灶主要为肝动脉供血且血供丰富，而ICC多数呈现相对乏血供状态，导致IATs控制ICC病灶的效果往往弱于HCC［3］。Park等［14］报道了72例中晚期无法手术切除的ICC病人接受TACE治疗的疗效，治疗采用碘油栓塞并注入药物顺铂，结果显示有23%的病人在TACE治疗后达到部分缓解（partialresponse，PR），整体的中位OS为12.2个月，显著高于接受支持治疗的病人（3.3个月），并且在治疗后1个月内没有出现治疗相关的死亡事件，显示出TACE治疗中晚期ICC的有效性和安全性。介入治疗对比全身静脉化疗也具有一定的优越性。根据李婉慈等［15］的报道，接受介入治疗的51例病人中有11例达到PR，有4例病人序贯接受RFA治疗后肿瘤完全缓解（CR），介入治疗组病人的中位OS为12.1个月；而接受吉西他滨联合奥沙利铂或者丝裂霉素全身化疗的病人中位OS仅为5.5个月（P＜0.05）。介入治疗的不良反应则主要有栓塞术后综合征（30%）、肝功能损害（20%）、骨髓抑制（10%）。由于作者并未提供两组病人基线资料的对比，该研究结论的可靠性有待商榷。Wright等［16］进一步对比了介入和手术切除治疗多结节型ICC的效果。在介入治疗组有更大肿瘤负荷的前提下，其中位OS为16个月，而手术切除组的中位生存时间为20个月，两组之间差异无统计学意义（P=0.）。进一步的研究还指出，无论是在肿瘤复发还是总体生存方面，HAIC的效果均优于TACE或者手术切除，提示在多结节、肝内转移的ICC病人中，由于手术根治的难度较大，介入治疗特别是HAIC可能是一个更好的选择。TARE治疗中晚期ICC亦有相关研究，中位OS均在12个月左右［17-19］，与TACE的报道较为一致。值得一提的是，一项静脉化疗联合TARE用于局部晚期ICC病人的二期临床试验显示，在接受顺铂联合吉西他滨化疗的同时给予钇90放射微球栓塞治疗，41例病人中有17例达到CR或者PR，中位PFS为14个月，中位OS为22个月。同时有9例病人治疗结束后肿瘤负荷缩小进行了R0切除，2例病人进行了肝移植。这为局部晚期的ICC治疗提供了新的可能［20］。
介入治疗还可以用于高危病人术后的辅助性治疗。医院首先报道了将TACE用于ICC病人根治性术后辅助性治疗的经验。该研究中53例病人接受了术后辅助性TACE治疗，其中有43.4%的病人伴有镜下微血管侵犯（microscopicvascularinvasion，MVI），而未接受辅助性TACE治疗的72例病人中只有20.8%的病人伴有MVI。结果显示两组之间的无复发存活率并无显著区别，但是辅助性TACE治疗却可以延长早期复发（3个月内）的病人的OS（P＜0.01），作者认为这是因为碘油以及化疗药物无法阻止肿瘤复发但是可以控制复发后肿瘤生长的缘故［21］。该团队之后又报道了一项纳入例数更多的类似研究［22］。研究匹配了一系列混杂因素后发现术后辅助TACE治疗并不能改善整体病人的复发和生存情况。作者进一步将所有病人按危险程度分层，高危病人的特征包括肿瘤直径更大、肿瘤数目更多、血管侵犯和淋巴结转移比例更高等，在这部分病人中TACE组的1年和3年的术后复发率为45.2%和85.7%，未接受TACE治疗组则是69.3%和92.5%；TACE组的1年和3年存活率为61.3%和28.3%，而未接受TACE治疗组则是33.8%和7.0%，在高危病人中辅助性TACE治疗可以显著降低复发的风险并且延长生存。
由此可见，介入治疗在中晚期ICC治疗中发挥着重要作用，介入治疗的效果显著优于支持治疗或者全身化疗，并且不会带来显著的肝功能恶化或者骨髓移植等严重不良反应，其地位应该得到肯定。对于失去手术机会的中晚期ICC而言，经过谨慎的评估和筛选后的病人是可以从介入治疗中获益的。由于ICC发病的隐匿性和高度的侵袭性，大部分病人确诊时已经失去手术机会，故中晚期ICC的治疗重点更多在于缓解肿瘤负荷和延长生存，介入治疗可以在这其中发挥重要的作用。已经有众多介入治疗相关的临床试验正在进行中，但是受限于病例数量，这些临床试验的纳入周期均较长，短期内难以获得证据级别更高的数据证实介入治疗的效果。除此之外，以介入治疗为中心的联合治疗也是未来探索的方向。例如介入与消融的联合治疗目前还处于经验探索阶段，其确切的疗效尚无定论。根治性术后的辅助性介入治疗是否真的可以使病人获益也需要更多的数据支持。以及是否可以通过新辅助介入治疗将不可切除的ICC转化为可切除的ICC等这些问题均有待深入的研究来回答。
3ICC的放射治疗既往的研究认为ICC属于腺癌类型，对放射治疗相对不敏感，不能手术切除的肿瘤单纯放射治疗只能起到姑息作用［23］。但是，近年来随着立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）等技术的发展，放射治疗也越来越多地应用于ICC的治疗中。与HCC不同，ICC病人常常伴有淋巴结转移，因此在放射治疗的过程中，放射野除了肝内病灶外还需要兼顾淋巴结引流区域，使得放射治疗的难度较HCC更大。此外，由于ICC病人常常伴有梗阻性黄疸、腹痛等，因此放射治疗在ICC中的应用主要在于减轻肿瘤负荷缓、解肿瘤相关症状。曾昭冲［23］于年报道了一组接受放射治疗的ICC病人的情况，在放射治疗开始前，有24例病人伴有腹痛，18例病人伴有梗阻性黄疸。放射治疗结束后15例病人腹痛完全缓解，6例病人部分缓解，15例病人黄疸明显解除，病人的生存质量得到极大改善。该团队后续又报道了35例接受放射治疗的中晚期ICC病人的生存情况。研究表明，接受平均剂量50Gy的传统放射治疗后，3例病人达到CR，10例病人达到PR，客观反应率37.1%，病人的中位OS为9.5个月；并且有68.4%的病人黄疸得到解除，仅有4例3度以上不良反应，显示出良好的疾病控制效果和安全性［24］。另一项回顾性研究纳入了79例ICC病人，其中73%的病人为Ⅲ期或Ⅳ期肿瘤，肿瘤中位直径为7.9cm，有46例病人伴有区域淋巴结转移；病人接受了中位剂量为58Gy的放射治疗，并且分别有63%和47%的病人接受了同期化疗或者放射治疗后化疗。结果显示，1年、2年和3年的局部肿瘤控制率分别为81%、45%和27%；1年、2年和3年的总体存活率分别为87%、61%和44%，中位OS为30个月；而放射总剂量显著影响病人的生存，剂量越高预后越好，预后呈现出显著的剂量相关性。安全性方面，放射治疗期间没有发生放射相关肝脏损害（radiationinducedliverdisease，RILD）、胆道梗阻或者胆管炎。该研究在纳入病人多数为中晚期ICC的前提下，中位生存时间依然达到30个月，远高于其他治疗手段如介入、消融或者化疗，甚至接近手术切除的效果，提示大剂量放射治疗是具有良好的安全性和耐受性，可以很好地控制肿瘤，并且转化为生存获益［25］。该研究观察到的生存时间和放射剂量的关系也被其他报道所证实［26-28］，意味着在病人一般情况和肝功能允许的情况下，适当增大放射治疗剂量可以更好地杀灭肿瘤，极大拓展了放射治疗在ICC领域的应用。此外，该研究中有超过一半的病人接受了同期放化疗，也有相关研究支持同期放化疗用于晚期ICC的治疗［29］。
在辅助治疗方面，由于ICC的高度侵袭性，术后病人病理学检查结果常提示切缘阳性或者伴有淋巴结转移，无法达到R0切除的效果，因此术后辅助放射治疗便显得尤为重要。一项对SEER数据库的分析显示，术后辅助性放射治疗对比单纯手术可以显著延长病人的中位OS（11个月vs.6个月，P=0.），但是由于SEER数据库无法提供详细的病人基线资料，该结论仅能作为初步参考［30］。国内的团队对比了窄切缘（＜1cm）的病人接受术后放射治疗、不接受放射治疗以及宽切缘（≥1cm）的病人之间的生存差异。窄切缘病人接受术后放射治疗的3年总体存活率为55%，优于不接受放射治疗的20%，与宽切缘病人的65%相比差异无统计学意义。接受术后辅助放射治疗的病人肝内或者肝外复发的风险也小于不接受辅助放射治疗的人群［31］。此外，对于伴有淋巴结转移的病人而言，术后对区域淋巴结进行辅助性放射治疗可以提高病人的总体存活率，并且不会带来明显的不良反应［32］。但是，也有研究得出阴性结论，认为术后辅助放射治疗并不能改善预后情况［23］。
鉴于缺乏前瞻性、大规模的关于放射治疗在ICC领域的文献报道，对于放射治疗的价值尚不十分明确。对于中晚期肝癌而言，放射治疗优于姑息治疗并且安全可靠；根治性术后辅助性放射治疗对于复发和生存的获益情况还需要更多的数据支持；而同期放化疗、新辅助放射治疗、放射治疗和介入治疗的对比等问题则无法给出肯定的结论。
4结语由于ICC的特殊性，手术切除是首选的治疗方式。但是大多数ICC病人往往不具备手术治疗的机会，局部治疗可以为这部分病人带来希望。对于不适合手术的早期ICC病人，通过消融治疗可以达到治愈的可能；对于中晚期ICC病人，局部治疗首先可以做到降低肿瘤负荷、缓解症状和提高生活治疗；不仅如此，通过介入治疗、放射治疗或者局部治疗联合全身治疗，病人的肿瘤可以得到控制，生存时间极大地延长，甚至有机会通过局部治疗获得手术机会；对于接受手术治疗的病人而言，术后辅助介入治疗或者放射治疗也可以降低复发的风险。因此，局部治疗可以贯穿于ICC治疗的整个过程中，是ICC病人多学科综合治疗中必不可缺的一部分。但由于ICC病例数远低于HCC，对于ICC局部治疗的研究大多是单中心、回顾性的数据分析，存在较大偏倚，导致结论既缺乏说服力又难以形成系统性的共识和规范的诊疗方案。近年来，ICC的发病率不断升高，由此给临床医生带来更大诊治压力的同时，也带来的更多的机会，使得临床医生可以深入研究ICC这种疾病的特性，探索可行的治疗方案。众多关于ICC的临床试验正在开展中，相信这些临床试验的结果可以为病人带来福音。参考文献
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