刘连新教授
尹大龙教授
刘连新，尹大龙.肝内胆管癌多学科综合治疗优化选择[J].中国实用外科杂志,,40(6):-.
肝内胆管癌多学科
综合治疗优化选择
刘连新，尹大龙
中国实用外科杂志,,40(6):-
摘要肝内胆管癌（ICC）作为第二常见的肝脏恶性肿瘤，虽然R0根治性切除是首选的可治愈方法，但ICC诊断时仅12%～40%病人可获得手术根治的机会，手术后5年存活率也仅为25%～40%。通过辅助化疗和区域治疗降期后可使部分晚期ICC病人获得行根治性手术或肝移植的机会。靶向药物和免疫治疗作为有益的补充，对于有基因突变作用靶点的选择性病人可能会延长生存期。以肝胆外科为主，包含影像科、病理科、肿瘤化疗科、放疗科和介入科的多学科诊疗团队，通过多学科讨论模式，结合病人具体病情，采取个体化、综合化的治疗手段，才能使ICC病人获得最优化的治疗选择。
基金项目：黑龙江省自然科学基金面上项目（No.H）；湖北陈孝平科技发展基金会青年研究基金（No.CXPJJH-）
作者单位：中国科学医院（医院）肝胆外科，安徽合肥
通信作者：刘连新，E-mail：liulx
ustc.edu.cn肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二级以上胆管的肝脏第二常见恶性肿瘤，过去几十年发病率逐渐上升趋势［1］。慢性肝炎、代谢性肝病、肥胖和肝胆管结石被认为是ICC发病的高危因素［2］。虽然手术是目前可能治愈ICC的惟一手段，但由于早期缺少特异临床症状，确诊ICC病人中仅12%～40%可获得手术根治的机会，手术后5年存活率也仅为25%～40%［3-4］。近些年，随着疾病的早期诊断率的提高，手术技术的规范，尤其是肝移植在ICC中的应用，以及局部治疗和药物综合治疗的开展，ICC的治疗方法和手段也实现了从较为单一的外科治疗到涉及肝胆外科、肿瘤科、介入科、放疗科等多学科综合治疗模式的转变，为延长ICC生存期和提高生存质量提供多种选择［5-6］。针对具体的ICC病人，如何在众多治疗方法中做出最优化的选择，使病人获得最大受益是临床难点。本文就这一问题做一探讨。1肝内胆管癌的治疗方法虽然手术根治性切除依然是目前普遍接受的可治愈ICC的首选方法，但大部分病人在术后3年内死于肿瘤复发。而局部治疗、化疗、靶向药物甚至免疫治疗近些年在ICC的治疗中显现出令人振奋的效果，为肝内胆管癌的治疗提供了更多的选择。1.1手术切除理想的ICC根治性切除应该是有充分的手术切缘R0切除，同时保留足够功能的残余肝脏，避免术后出现肝脏功能不全。目前关于手术切除的争议之处主要是手术切除范围、淋巴结是否需要常规清扫以及微创技术的应用3个方面。肿瘤大小、位置，是否有血管和胆道侵犯，肝脏背景以及是否有远处转移等都是影响围手术期并发症和远期预后的关键因素。尤其是胆道梗阻或者狭窄对肝脏的慢性损伤会影响肝切除术后肝脏再生的速度和程度，合并有病毒性肝炎和肝内胆管结石引起的慢性炎症甚至肝硬化背景的肝脏，加之15%ICC的病人存在黄疸，进一步削弱了肝脏功能的代偿，增加了术后肝功能衰竭的风险，这些都是制约手术成功的危险因素。因此，影响ICC手术成功的两个关键因素是肿瘤的位置、大小，手术切除的范围以及保留肝脏的体积及功能。
对于位于肝脏边缘而且直径较小的肿瘤，解剖性肝切除可能获得更低的复发风险和更长的生存期。然而，ICC在诊断时往往分期较晚，70%～80%病人须行大范围肝切除，50%～70%病人须行半肝切除甚至扩大半肝切除。尤其是位于肝中叶的肿瘤，手术切除涉及到第一、二、三肝门，甚至双侧肝静脉和胆管，手术后肝功能衰竭的风险增加［7-8］。因此，在无其他基础疾病的病人，最多可切除75%的肝脏，但如病人存在慢性肝脏疾病，则至少要保留40%的残余肝脏，尽可能降低术后肝功能衰竭的风险。对于术前评估残肝体积和功能可能不足的情况下，可以通过门静脉栓塞（portalveinembolisation，PVE）或者联合肝脏分隔和门静脉结扎二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）促进保留肝脏代偿性增生。PVE可以在约4周后使肝脏体积增生40%左右而获得手术机会，但也存在20%～30%的病人由于肿瘤进展或者肝脏增生不明显而无法获得手术机会［9］。虽然ALPPS后大多数病人在6~10d可获得足够的肝脏代偿性增生，但高达50%的并发症发生率和20%的围手术期病死率限制了其广泛应用。手术切除范围的另一个争议是肝门部淋巴结是否需要常规清扫。有研究认为，45%的ICC病人存在肝门部淋巴结转移，也是影响预后的一个重要因素［10-11］。常规肝门部淋巴结清扫范围包括No.8、12淋巴结及根据肿瘤位置不同涉及No.1、3、7、9和13淋巴结的清扫，既可以对疾病准确分期，也可有效降低术后复发的风险。一项15家中心的病例研究中，80%病人进行了肝门部淋巴结清扫，而清扫数目在4~8枚的淋巴结转移发生率高达43%［12］，因此，NCCN推荐在ICC根治性手术中至少要清扫6枚肝门部淋巴结［13］。也有报道认为常规肝门部淋巴结清扫并不能提高远期存活率，病人无法从中获益。目前，一项关于淋巴结清扫对于预后影响的多中心前瞻性研究正在开展，其结果值得期待［14］。
以腹腔镜为代表的微创技术在ICC手术治疗中主要从两个方面发挥作用［15］。对于多结节病灶，CA19-9值较高，淋巴结有转移甚至血管侵犯等高风险病人，通过腹腔镜探查是否存在腹膜和远处转移，以及淋巴结的转移情况有较高价值。27%～38%的病人通过腹腔镜探查能够发现腹膜和腹腔转移，最终放弃肝脏切除手术［16］。另外，对于一些经过认真筛选的病人，通过腹腔镜完成ICC根治手术也可以获得很好的效果。Ratti等［17］研究发现，开放ICC根治手术的中位无病生存期为33个月，而通过腹腔镜完成R0根治手术的中位无病生存期为36个月，且术后恢复更快、住院时间更短。最近一项纳入4篇回顾性研究、例病人的Meta分析显示，腹腔镜ICC根治手术可以获得更好的手术效果和短期受益，但淋巴结清扫数目少于开放手术组［18］。针对ICC的机器人手术治疗有效性尚无大宗病例报道，但其在肝脏不同类型恶性肿瘤中的尝试逐渐获得认可［19］。
1.2肝移植由于早期研究数据显示ICC肝移植术后2年存活率仅30%，因此，ICC被许多移植中心作为肝移植的禁忌证［20］。年以来，肝移植病人选择标准的变化和新辅助放化疗的应用，为肝移植在ICC中发挥作用提供了更大的空间，尤其是合并有HCV感染的病人。对于较早期ICC且合并有不适合大范围手术切除的病人可以取得良好的效果，直径＜2cm肝移植后5年存活率可以达到65%，5年肿瘤复发率仅为18%，但是对于肿瘤直径＞2cm的较晚期病人行肝移植手术，5年存活率为45%，5年复发率高达65%［3］。法国一项多中心回顾性研究将肝移植指征放宽到ICC直径≤5cm，与直径＜2cm的对照组相比5年总体存活率和无复发存活率差异并无统计学意义［21］。因此，目前针对ICC的肝移植手术适应证为：年龄＜65岁，无肝移植禁忌证且病理学检查结果明确的病人；肿瘤直径＜2cm但由于慢性肝病背景无法行R0根治切除，或者直径＞2cm无法切除但放化疗持续有效；无肝内外脉管侵犯，排除淋巴结转移；对于较晚期病人，如果能通过新辅助化疗后符合移植标准也是肝移植的候选者。在一项21例入组较晚期ICC病人的研究中，通过6个月吉西他滨和顺铂的联合化疗，有6例病人获得肝移植的机会，移植后4~6周继续进行吉西他滨或者卡培他滨的化疗，5年存活率高达83%［22］。
1.3化疗由于ICC发病率相对较低，很少有专门针对化疗对于ICC作用的研究。化疗一般不作为ICC标准治疗方案。其化疗一般分为术前新辅助治疗和术后常规化疗，手段包括系统化疗和区域化疗。目前尚无证据表明新辅助治疗可以降低术后复发风险和延长生存期，但可使原无法切除或R1切除风险极高的病人通过辅助化疗降期转化后有获得R0手术和肝移植的机会。在一项研究中，22例不可切除ICC的病例在接受吉西他滨新辅助化疗后成功获得R0手术切除，5年存活率达到45%［23］。在一项74例晚期胆道肿瘤中，53%病例在接受新辅助化疗后成功获得根治性切除，和单纯根治性手术切除组比较，术后并发症发生率，病死率和中位生存期差异均无统计学意义［24］。通过术前肝动脉灌注区域化疗，也可使一部分无法切除的晚期ICC病人获得R0切除的机会，一项回顾性研究显示，经动脉灌注化疗较对照组有明显的生存获益，这也为化疗途径提供有益的借鉴［25］。术后全身系统化疗是否常规用于ICC仍在存在争议。在一项随机三期临床研究发现对于可切除的胆道肿瘤，吉西他滨和奥沙利铂联合化疗（GEMOX方案）与未化疗组，并未明显延长生存期［26］。在BILCAP研究的ICC亚组中，43例接受卡培他滨治疗和对照组相比，5年存活率分别为56%和41%，差异无统计学意义［27］。但对于术后有高复发风险因素如多发病灶，肿瘤直径较大，淋巴结转移或者R1切除的ICC病人，术后6个月卡培他滨化疗可使病人在延长生存期和减少肿瘤复发方面获益。
1.4靶向药物和免疫治疗随着针对ICC分子发病机制研究的深入，以及相关基因和蛋白在其中发挥作用的探索，靶向药物和免疫治疗在ICC的治疗中发挥越来越大的作用。研究发现，40%的胆道肿瘤病人存在不同类型的基因突变和SUMO化修饰的调节变化，而在ICC中也存在ERbB，IDH1，FGFR家族和BAP1基因的突变，IDH1在ICC中的突变率达到25%，而FGFR2的突变率也在15%，BRAF也有5%～7%的突变率［3］。对于存在FGFR2的突变的ICC病人总体生存期更长，而针对FGFR2为靶点的分子制剂infigratinib，derazantinib和pemigatinib对ICC的客观缓解率分别为19%、21%和36%，疾病控制率分别为83%、83%和82%［28］。针对IDH突变的药物在一项Ⅱ期临床研究中，IDH-1抑制剂1ivosidenib（AGI-）作为二线治疗对ICC有一定的抑制作用［29］。其他如一些血管内皮生长因子抑制剂如bevacizumab和多激酶抑制剂如索拉非尼和瑞戈非尼在ICC治疗中的疗效也被一些临床实验加以研究。免疫治疗在ICC中疗效甚微，约5%的ICC存在MMR基因的缺失，这部分病人对免疫检查点抑制剂较为敏感，总体反应率为37%～57%。尽管MMR突变率很低，但是一项研究发现在54例ICC病人的组织标本中，肿瘤组织标本染色72%存在PD-L1表达，ICC肺转移病人通过免疫检查点抑制剂治疗获得良好效果，这些研究成果提示免疫检查点抑制剂在ICC治疗中可能会发挥更大的作用［30］。目前也有几项正在进行的临床研究评价免疫检查点抑制剂在ICC中的疗效，在不久的将来笔者将会有更多的数据和证据来阐明其真正发挥的效果。
1.5局部治疗针对ICC的局部治疗包括局部放射治疗和消融治疗。放射治疗包括内照射和外照射两种途径，更多应用于针对不可切除的晚期ICC病人进行降期和转化治疗，而且多与系统化疗联合应用。针对不可切除的晚期ICC病人，术前选择性内照射治疗（selectiveinternalradiationtherapy，SIRT）可以缩小肿瘤，获得手术机会。在一项45例晚期ICC病人中，通过SIRT联合吉西他滨/铂类使得18%病人获得转化R0切除的机会，并且没有增加病人的副反应［31］。日本的一项研究对15例不可切除的晚期ICC病人通过外照射联合系统化疗，9例病人成功转化，进行了根治性切除并获得24%的5年存活率［32］。术后是否常规应用放疗依然存在不同观点，有文献报道术后单独放疗或者联合化疗与单纯根治性手术相比，可能获得更长的生存期。也有文献报道了相反的结果，一篇回顾性研究中认为，对于切缘阳性的ICC病人，术后照射治疗并不能改善预后。鉴于目前并无可靠的循证学数据支持，美国ASCO指南并没有推荐放疗作为R1切除的ICC术后常规治疗。而消融治疗在ICC病人发挥的作用研究较少，对于微小病灶作为一种替代疗法，也可以发挥延缓肿瘤生长的作用。
2肝内胆管癌治疗选择在众多的治疗方法中，目前手术作为惟一可能治愈ICC的手段已是共识，为首选方法，即使是在肝内复发的病人，只要可能获得R0切除，依然可以获得比单纯局部动脉灌注治疗和化疗更长的生存期。作为临床医生，如何根据ICC病人的具体情况采取最优化的治疗手段才能使病人获得最大的受益？在选择治疗方案时候主要应权衡三个方面，即能否做到R0切除，肝脏背景和功能以及病人全身状况。因此，笔者推荐如下原则：（1）从肿瘤学角度不管是首发病灶还是复发病灶，只要能做到根治性切除，首选手术R0切除+肝门部淋巴结清扫，在特殊选择的病人可以选择微创技术包括腹腔镜和机器人完成。对于直径＜5cm且不适合做根治性手术的病人可以选择肝移植。（2）如果肿瘤体积过大或者预测残肝体积和功能不足，术后肝功能衰竭风险增加，可以先采用PVE或者ALPPS方法促进保留肝脏增生后行二步肝切除术。（3）如果因为肿瘤病灶多发或者肿瘤过大，侵犯主要管道无法R0切除，建议先通过辅助治疗（化疗或/和局部放疗）等方式降期，转化后部分病例可获得根治性切除或者肝脏移植的机会。（4）术后不推荐常规化疗或者放疗，但对于术后有高复发风险因素如多发病灶，肿瘤直径较大，淋巴结转移或者R1切除的ICC病人，术后化疗或者局部治疗有可能使病人在生存期方面获益。（5）靶向药物和免疫治疗不常规推荐，建议手术后进行基因检测，根据基因突变检测结果，有针对性的采取靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗。（6）对于无法手术或者伴有远处转移的的晚期ICC病人，可以通过多学科讨论后采取化疗、靶向药物和免疫治疗等多种方式联合治疗。3结语总之，外科R0手术切除依然是ICC的目前首选的治疗方法，部分高选择性病人可以通过肝移植获得优于手术切除的效果，但是外科在提高远期生存和控制肿瘤复发方面很难再有大的突破。随着分子发病机制研究的深入，药物治疗包括化疗、靶向药物和免疫治疗在提高ICC病人5年存活率，延缓肿瘤复发方面必然会发挥越来越大的作用，局部治疗作为一种有益的补充也势必为ICC病人延长生存期做出贡献。ICC的治疗已从外科治疗发展为涉及肿瘤科、放疗科、介入科等多学科的综合治疗模式。建议组成以肝胆外科为主，包含影像科、病理科、肿瘤化疗科、放疗科和介入科的多学科诊疗团队，通过多学科讨论模式，结合病人具体病情和阶段，采取个体化、综合化治疗。参考文献
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