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肝移植术后肝内胆汁淤积是术后一种比较常见的临床表现之一。虽然大部分患者的临床症状较轻，但少数随着基础疾病的进一步发展，胆汁淤积逐渐加重，当移植肝受到不可逆损害时，就不得不行再次肝移植。因此，肝移植术后肝内胆汁淤积，特别是其发生机制与相应的处理策略成为了国际肝移植界的研究热点之一。Williams等[1]将肝移植术后胆汁淤积定义为一组包括以小叶为中心的胆汁淤积和肝细胞气球样变为主要组织学特征的临床综合征。Corbani和Burroughs[2]将肝移植术后胆汁淤积分为轻度和重度2种类型。肝移植术后轻度胆汁淤积比较常见，但是经验表明要获得有诊断价值的病理学依据比较困难。重度胆汁淤积被众多学者深入研究。Corbani和Burroughs[2]将重度胆汁淤积定义为在肝移植术后的第一个月之内，排除胆道并发症后，患者血清胆红素＞μmol/L和（或）碱性磷酸酶（ALP）＞3倍正常值上限，并且持续至少1周。部分学者根据胆汁淤积出现的时间将其分为早期（首次肝移植术后6个月之内）和晚期（6个月以后）。肝移植术后肝内胆汁淤积的病因很多，主要包括以下几种：缺血-再灌注损伤、原发性肝脏无功能和初始移植物功能障碍、细菌感染、急性细胞排斥反应、巨细胞病毒感染、供肝体积过小、药物性胆汁淤积、肝内胆管狭窄、慢性排斥反应、肝动脉血栓形成和狭窄、原发疾病复发。由于肝移植术后胆汁淤积的发生机制复杂，本文将详细叙述。一、肝移植术后早期肝内胆汁淤积1.缺血-再灌注损伤：肝移植物损伤主要发生在低温保存期间的缺血（冷缺血）、植入到受者体内的过程和血流重新开放期间的缺血（热缺血）。热缺血对肝脏实质细胞的损伤非常明显，导致大量肝细胞缺血性变性、坏死和自溶。冷缺血时主要损伤肝脏非实质细胞（如胆管上皮细胞和血管内皮细胞），导致肝血窦内皮细胞受损，血窦内残存的中性粒细胞、血小板和库普弗细胞被活化，释放白细胞介素（IL）-8、E-选择素和其他可损伤肝内微循环的因子。其中，库普弗细胞的活化起到了非常重要的作用，除了IL-8、E-选择素之外，其释放的活性氧簇与其他因子产生协同作用[3]。在Fusai等[4]的研究中，与冷缺血时间相比，更长的热缺血时间与胆汁淤积的形成密切相关。缺血-再灌注损伤对中等或较大胆管的动脉血供的损伤也可导致胆汁淤积的发生。因此，尽可能缩短冷、热缺血时间可降低供肝缺血-再灌注损伤程度。尽管新型的保存液不断问世，但UW液仍然是肝脏保存液的首选。另外，肝移植术后使用亲水性胆盐如熊去氧胆酸等可能会减轻胆管和肝细胞损伤。2.原发性肝脏无功能和初始移植物功能障碍：在肝移植术后1周内原发性肝脏无功能与移植物功能不良的临床特征密切相关。高胆红素血症是这些综合征的表现之一，但常常这些患者很快进展至多器官功能衰竭而死亡。临床上使用非最佳供体或边缘供体的危险因素包括：供体年龄过大、脂肪肝和冷缺血时间过长[5]。接受脂肪肝的受者较之非脂肪肝受者的血清胆红素水平更高[6]。因此，肝移植术前严格把握供体的选择标准可降低此类并发症的发生率。3.细菌感染：感染是导致肝移植受者在术后前3个月内死亡的主要原因。移植术后感染包括细菌、病毒、真菌及其他真菌性感染。有学者根据不同时间段感染的不同特征，将肝移植术后的感染分为三期：术后1个月内发生则为早期感染，常常与手术有关，以多种细菌感染为主；术后1～6个月则为中期感染，多与免疫抑制过度所致的条件致病菌感染相关；6个月以后为远期感染，与慢性病毒感染相关，包括HBV、HCV再感染。肝移植术后早期感染主要有三个特征：导管相关性、院内感染和腹腔感染。G+菌引起的感染约占40%～59%，明显高于G-菌[7]。超过一半以上的葡萄球菌感染与导管相关，如腹腔、胆道、尿路引流管，动静脉血管内置管，气管插管等，可引起肺部感染和血行感染。肝移植术后大多数患者肠道屏障功能下降，加上大剂量皮质激素等免疫抑制剂和广谱抗菌素的使用，很容易引起肠道菌群紊乱、菌群移位，导致腹腔感染。另外，严重缺血-再灌注损伤、术中血管吻合不当等外科原因造成的肝血供不足及肝动脉血栓形成均可造成继发性感染。Moseley等[8]认为肝外感染引起肝内胆汁淤积的主要原因是大量前炎性细胞因子（肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6、IL-8）、内皮素和（或）细菌脂多糖共同直接作用于肝细胞窦状隙膜和毛细胆管侧膜上的胆盐转运环节，造成胆盐转运和排泄障碍，导致肝细胞和毛细胆管内胆汁淤积。术前对供受体的严格评估具有重要意义，特别是对患者的细菌、病毒或真菌感染。由于器官移植术后使用大剂量免疫抑制剂，术前感染成为移植手术的绝对禁忌证。此外，改善移植术中血管、胆道吻合技术；术后尽早拔除血管内置管、气管插管和各种引流管；术后早期采取肠内营养，维护和恢复肠道屏障功能，减少肠道菌群移位；围手术期预防性全身使用抗菌素、术后早期规范化使用抗菌素等均为早期预防和降低术后感染发生率的有效方法。4.急性排斥反应：肝移植患者术后大部分会出现排斥反应。在术后7～10d是首次排斥反应的高发期。大部分急性排斥反应较轻微，仅仅17%的移植受者发生较为严重的排斥反应[9]。急性排斥反应可引起肝细胞性淤胆，主要原因是肝内活化的库普弗细胞释放多种细胞因子如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α，使肝细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性丧失，而后者是肝细胞摄取牛黄胆酸的协同转运成分，酶活性下降直接造成肝细胞内胆汁酸沉积。目前无根本性避免排斥反应的方法。对轻～中度急性排斥反应可提高免疫抑制药物剂量或加用皮质激素、霉酚酸酯；FK与环孢素的交换使用也有效。而重度急性排斥反应则多采用大剂量静脉用皮质激素疗法，但须密切注意消化道出血和继发感染的发生。激素冲击治疗后70%～80%患者各项指标下降，若效果不明显可再次予以激素冲击治疗，50%患者可能有效。对激素冲击治疗无应答者，可考虑用抗淋巴细胞球蛋白如OKT3等。5.巨细胞病毒（CMV）感染：CMV感染是肝移植术后最常见的机会性病毒感染，通常发生于术后1～4个月。约有50%～70%的肝移植患者术后发生CMV感染，近半数感染患者可有明显的临床症状。Fusai等[4]指出，21.5%的重症胆汁淤积患者有明确的CMV感染。CMV主要感染肝细胞和胆管上皮细胞，可造成肝细胞坏死、胆管上皮细胞脱落。同时细胞内病毒表达的抗原诱使宿主免疫应答，引起炎症反应，加重肝细胞、胆管上皮细胞损伤，造成胆汁淤积。有学者指出，CMV感染为发生急性排斥反应和慢性排斥反应的危险因素之一。其治疗原则是：预防为主；首先减少免疫抑制剂，其次抗病毒治疗；活动性CMV感染时静脉用药较口服效果好。6.供肝体积过小：小肝综合征（SFSS）是指由于植入的肝脏体积过小而导致功能上不能满足受体的需求，而出现的一种临床综合征。其临床表现为：移植术后持续性胆汁淤积，凝血机制紊乱，门静脉高压，严重者会出现腹水。持续性的肝脏功能异常将进一步诱发脓毒血症、胃肠出血等并发症。组织学特征为：肝细胞呈气球样变、脂肪变性，胆汁淤积形成胆栓，缺血性斑片状坏死区和增生区并存[10]。当移植肝过小时门静脉开放后早期即出现急性门静脉高压症[11]。严重门静脉高压可造成肝血窦损伤，主要与内皮素-1的上调有关。肝细胞损伤和胆汁淤积可能与血红素加氧酶-1和热休克蛋白70的下调有关。另外，劈离式肝移植由于供肝分离的精细要求致使冷、热缺血时间延长，以及成人间活体肝移植和劈离式肝移植后发生的胆道并发症是肝移植术后肝内胆汁淤积的重要原因。预防小肝综合征需充分评估供体和供肝状况：除血型、供肝功能、病毒血清学等常规检查外，较多的移植中心采用CT测量肝脏体积和评估肝内血管系统，采用MRI评估供肝肝内胆管系统。另外，目前有两种方法用于肝移植术前评估：一是移植物受体的重量比,另一个是移植肝脏体积/受体标准肝脏体积的比值，一般前者为1%～3%、后者≥1%是合适的。7.药物性胆汁淤积：很多药物对移植肝脏具有毒性，主要表现为无症状的肝酶升高以及肝内胆汁淤积。这些药物包括免疫抑制剂环孢素A（CsA）、FK、硫唑嘌呤（Aza），以及一些抗真菌、细菌和病毒的药物。因此，深入了解这些药物导致胆汁淤积的不同机制对于后续治疗具有重要意义。CsA是一种真菌提取物，具有潜在的肝毒性和（或）致胆汁淤积作用，即引起高胆红素血症和胆泥形成。在小鼠模型中，CsA具有干扰胆汁生成，诱导形成胆汁淤积综合征。CsA的代谢产物M17可抑制肝细胞膜上胆汁酸的ATP依赖性转运体从肝细胞进入到胆汁，从而影响肝细胞摄取、结合和分泌胆汁酸[12]。在小鼠实验中，同时给予牛磺脱氧胆酸盐和S-腺苷蛋氨酸可增加胆汁流量和胆汁酸分泌[13-14]。FK是从土壤真菌肉汤发酵物中提取的大环内酯类抗菌素。在动物模型中，大剂量FK能够通过抑制胆汁排泄从而诱导胆汁淤积形成[15]。但目前，FK致胆汁淤积的机制尚未完全研究清楚。Aza是一种嘌呤类似物，属于抗代谢药。其主要通过损伤肝血窦和血管内皮细胞，引起门静脉及其属支闭塞性病变，导致肝内组织缺血，肝脏呈结节性再生，最终出现胆汁淤积。减少免疫抑制剂的用量和适当使用保肝药物对药物性肝脏损伤有效。对CsA导致的胆汁淤积，可采用减药或者换用FK的策略。而对FK导致的胆汁淤积，适当用熊去氧胆酸可促进胆汁排泄。持续性胆汁淤积可加用或换用其他无明显肝毒性的免疫抑制剂如霉酚酸酯或雷帕霉素。肝移植术后早期肝内胆汁淤积的诊断流程见图1。二、肝移植术后晚期肝内胆汁淤积1.肝内胆管狭窄：肝内胆管狭窄多出现于肝移植术后数月至数年，是移植物功能丢失和再次肝移植的主要原因之一。常见原因有：（1）肝动脉血栓形成和狭窄，导致胆道缺血坏死；（2）低温保存时间过长致胆道损伤；（3）急、慢性排斥反应：急性排斥反应时胆道树遭受免疫攻击而直接损伤，慢性排斥反应时动脉闭塞性疾病导致胆道缺血性萎缩、消失；（4）CMV感染：CMV引起胆管细胞自溶和胆管周围炎症，引起弥漫性损伤；（5）ABO血型不相容性肝移植：血型抗原在胆管上皮细胞膜上表达丰富，易遭受宿主免疫系统的攻击；（6）移植后原发性疾病的复发，包括原发性硬化性胆管炎（PSC）和自身免疫性肝炎等；（7）胆汁的细胞毒性作用：切取供肝过程中胆道冲洗不净，残留的胆汁对胆道的毒性作用。对于轻度、症状轻微的狭窄，可口服熊去氧胆酸促进胆汁排泄。而局限性狭窄则多主张行逆行性胰胆管造影置入支架，但长期疗效不佳，总体有效率仅为25%，且易引起胆道感染。对上述治疗无效，反复胆道感染、弥漫性胆管狭窄、进行性肝功能降低的患者，再次肝移植是惟一有效的治疗方法。2.慢性排斥反应：肝移植术后慢性排斥反应常发生在术后1年，发生在术后2～3周的少见。有报道称慢性排斥反应的发生率为2%～5%[16]。多数患者有1次或者多次急性排斥反应。患者胆管细胞中CMV基因的持续存在将导致慢性排斥反应发生的可能性增加。慢性排斥反应引起肝内胆汁淤积主要有两个原因：（1）病变初期泡沫巨噬细胞进行性浸润肝动脉2级和3级分支的内膜和内膜下层，致使较大动脉分支的管壁不断增厚、管腔狭窄，引起闭塞性动脉炎和动脉狭窄，动脉血供不足造成胆管缺血性损害、萎缩，胆管数目极度减少引起肝细胞性胆汁淤积；（2）免疫损伤。因此，慢性排斥反应时胆管的动脉缺血性损伤和特异性免疫应答是胆管逐步消失的主要原因。目前，慢性排斥反应的发生机制尚不明确，临床上的治疗效果不佳，多数患者最终需进行再次肝移植。3.肝动脉血栓形成和狭窄：肝动脉血栓形成是肝移植术后最多见的血管并发症，约占全部血管并发症的60%，是导致术后早期移植物无功能的第二大原因，病死率可达20%～60%。其发生主要与手术技术相关，诸如肝动脉过细、血管内翻缝合、血管内膜受损、吻合口狭窄、吻合口扭曲等。肝移植术后远期（1个月以上）肝动脉血栓形成预后相对较好。肝内胆道树均由肝动脉供血。当肝移植术后1至数月后发生肝动脉血栓形成时，门静脉和新生侧支循环血管可防止广泛的肝组织坏死，但由于胆道树的惟一血供受到损伤后，严重的胆管缺血性损伤可导致胆管吻合口瘘、二级以上胆管狭窄、胆道感染、肝内胆汁瘤及肝脓肿。改进手术操作包括使用2.5～5倍手术显微镜等是预防肝动脉血栓形成和狭窄的有效措施。4.胆汁淤积性肝病的复发：胆汁淤积性肝病是一大类良性肝病的总称，共同的临床特征是以直接胆红素升高为主的高胆红素血症，包括原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）、PSC、先天性胆道闭锁、广泛肝内胆管结石、Alagille综合征、Byler病等疾病。本文主要讨论PBC和PSC。PBC是一种原因未明的以肝内小胆管慢性非化脓性毁损性炎症为特征的肝脏疾病，自然病程约10～15年，就诊时多属于Ⅱ～Ⅲ期，约30%出现肝硬化，其余患者基本在4年内发展成肝硬化。PSC则是一种原因不明的肝内外胆管慢性炎症导致胆管弥漫性或阶段性纤维化及管腔狭窄、闭塞的疾病。具有间歇性加重与好转交替的特点，总体呈渐进性加重，最终发展成纤维性肝硬化，病程约9～12年。多因食管胃底静脉曲张破裂出血、肝功能衰竭或胆管癌变而死亡。这两种疾病均为肝移植的适应证，但术后有复发可能。PBC在肝移植术后1～6年复发率为8%～16%，第10年为50%。PSC复发率高于PBC，术后早期为8.6%～25.0%。PSC和PBC术后复发均以胆管炎症、上皮细胞坏死和胆管毁损为主要特征，另外，PSC复发可引起肝内较大胆管或者胆道吻合口狭窄，导致胆汁排出不畅，胆管内胆汁淤积。肝移植术中的胆道重建方式会影响肝移植术后胆管再狭窄的发生，目前标准的胆道重建方式为供体胆总管-空肠Roux-en-Y吻合。另外，有学者认为免疫抑制药物如糖皮质激素减药过快是PBC和PSC过早复发的原因之一。PBC复发者可予以熊去氧胆酸延缓病程进展。PSC复发后胆管狭窄者可先行逆行性胰胆管造影支架置入治疗。但仍有部分患者最终因慢性肝功能衰竭和门静脉高压症而需要行再次肝移植。肝移植术后晚期肝内胆汁淤积的诊断流程见图2。三、总结肝移植术后肝内胆汁淤积的病因几乎囊括了肝移植术后所有不良事件，但所有这些不良事件的发生存在大致的时间规律。因此，如何早期、正确地分析胆汁淤积的病因和研究其发病机制，恰如其分地制定相应的治疗方案已成为肝移植术后肝内胆汁淤积的防治原则之一。但也有少数患者的病情难以逆转，因此再次肝移植成为他们惟一有效的治疗手段。
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