病例介绍
地点：意大利都灵ReginaMargherita医院
患儿，男，5周大，因黄疸和发育不良入院。
患儿在另一个新生儿中心经剖腹产出生，父母健康，非血缘关系。怀孕38周，新生儿阿普加评分为9/9。出生体重为g（第3个百分点），身长49cm（第27个百分点），头围32.5cm（第5个百分点）。尿巨细胞病毒检测结果为阴性，无糖尿病、肝病或肾病家族史。患儿有一个健康的8岁哥哥。婴儿在出生后第4天从另一中心出院，情况令人满意。
除了皮肤和巩膜黄疸外，体检没有什么异常。患儿出现低胆汁便。常规血液检查证实胆汁淤积性黄疸（总胆红素11.95mg/dl，结合胆红素6.69mg/dl）与γ-谷氨酰转肽酶（GGTU/L）升高有关，在熊去氧胆酸治疗（20mg/kg/d）后持续存在。开始补充脂溶性维生素，建议牛奶中添加富含中链甘油三酯的高度水解蛋白质。
除超声心动图上的轻度肺动脉狭窄和对胸椎体畸形(半椎体、蝴蝶椎)的怀疑外，包括初步研究Alagille综合征在内的胆汁淤积性疾病常规筛查均为阴性。腹部超声检查显示肝脏大小和回声正常，肝内和肝外胆管树正常，肝血管流量正常，肾脏回声强，双侧皮质囊肿（最大2mm）。肾功能受损（血清肌酐0.59mg/dL，肾小球滤过率35ml/min，1.73m2，慢性肾脏疾病KDIGO分期3），代谢性酸中毒和肾小管性蛋白尿，伴有多尿（7ml/kg/h）。住院和随访期间进行的实验室检查报告见表1。
超声检查发现肾脏双侧有多个皮质囊肿的高回声，伴有肾功能中度改变，提示纤毛病。肝胆闪烁扫描显示没有胆汁通过。进行肝活检，发现有胆汁淤滞（图1）。
除了肾脏受累外，胆汁淤积与小叶间胆管缺乏的关联，临床医生重新考虑了Alagille综合征的诊断，并对肝胆汁淤积症进行了基因检测。
在住院期间，婴儿继续出现低胆汁便和持续性胆汁淤积。尽管肾功能稳定，最初几周需要一个中心静脉通路装置来治疗多尿引起的脱水。此外，有轻度甲状旁腺功能亢进，皮下注射促红细胞生成素（EPO）开始治疗进行性贫血。患儿在2个月大时出院。
第一个月随访时，肾功能和蛋白尿稳定。由于持续低钠血症和代谢性酸中毒伴高钾血症，继续口服氯化钠补液和碳酸氢钠。EPO治疗对于维持正常的血红蛋白水平仍然是必要的。
在接下来的几个月里，胆汁淤积保持稳定。利福平治疗原发性胆汁性肝硬化的瘙痒。随后，胆红素水平显著下降，达到平稳状态（总胆红素2.5mg/dl，结合2.2mg/dl），粪便颜色正常。肝综合指数和甲胎蛋白水平没有变化，也没有门脉高压的迹象。
肾功能有轻微改善，然后稳定到轻度慢性肾功能衰竭（慢性肾脏病kdigo2期）。
B超检查显示肝脏肿大，结构稍不均匀，但无局灶性肝损伤。它还显示双侧肾高回声缩小。
便胰弹性酶减少，粪便脂肪排泄增加，可能是由于胰腺外分泌功能障碍。B超检查中未发现胰腺发育不良，进行磁共振胰胆管造影。
基因检测显示AGS（JAG1和NOTCH2）呈阴性。然而，随后的全外显子测序（WES）以及变异优先分析，提示在hnf1β基因p.arggln（c.ga）中存在错义杂合突变。突变位于DNA结合域内的hnf1β基因外显子4导致rq密码子处精氨酸取代谷氨酰胺。由于先证者的父母没有这种新的突变，提示患者是一种新突变。
诊断：HNF1β基因突变相关新生儿胆汁淤积症。
患儿在随访时已满18个月，有持续的胆汁淤积和瘙痒，神经发育正常。
病例述评
新生儿梗阻性黄疸，或称新生儿高结合胆红素血症可累及1：活产婴儿。主要病理生理过程为胆管系统的形态或功能异常，常见病因依次为胆道闭锁、感染、代谢性疾病、肠外营养和胆管发育不良等。肝内胆汁淤积主要是由于病毒感染、代谢疾病、中毒等因素引起，也可以继发于肝内胆管发育异常、肝细胞分泌胆汁功能下降。
人们对于胆道发育不良的认识经历了一个漫长的过程，并且也是从认识胆道闭锁中逐步认识的胆道发育不良。
相关遗传性疾病研究进展迅速。
从组织病理学上，至少要看到5个汇管区，正常儿童胆管与汇管区比率0.9～1.8，如果低于0.5则为小叶间胆管缺乏(PILBD)。其分为综合征和非综合征两类，前者通常伴随特殊面容、心血管系统异常、椎体发育异常；而后者与代谢、病毒感染、染色体异常有关。然而，将胆管发育不良分为综合征与非综合征型，其合理性有待商榷。因为除ALGS外，胆管发育不良并非以上其他疾病所必有的表现，且有临床诊断为胆管细小的患儿也可无以上综合征中所合并的其他表现。因此，胆管发育不良究竟是以上疾病的合并症或是疾病的一部分尚不得而知，亟待临床对其进一步认识。
目前，对于胆管发育不良这一疾病的认识尚不深入，因而亟待临床对其进一步认识与探究。对于诊断为病理性梗阻性黄疸的患儿，首先应完善腹部B型超声等相关辅助检查，仍不能明确病因的，应及时行腹腔镜探查术。对于术中探查发现肝外形、质地正常的患儿，应行胆道造影，若显示肝外胆管通畅但细小的，应及时行病理活检以辅助诊断。此外应注意相关伴随畸形如先天性心脏病等的筛查，以便于后续诊治。目前针对这类患儿，可采取内科退黄、保肝等保守治疗，积极随访，保守治疗效果不佳者应行肝移植术。
然而，有众多的问题仍需得到解答，如术中胆道造影“肝外胆管细小”的标准是什么?其病因以及致病过程是什么?肝纤维化发展的异质性是疾病本身的特征还是另有原因?胆管发育不良的患儿何时需要进行肝移植?这些也是目前亟待研究与探索的方向。
李永军阅读是进步的阶梯
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