未来已来,国内小核酸药物的觉醒年代

由于mRNA新冠疫苗在全球范围内的成功研发，使得RNA疗法逐级走进大众的视野，广为熟知。实际上，mRNA为RNA药物矩阵中的一个细分子类。今天小编将重点为大家介绍RNA药物矩阵中另一领域——被誉为“下一个蓝海”的小核酸药物。

小核酸药物又称RNAi（RNAinterference）技术药物，即RNA干涉药物。所谓RNAi，是指可靶向致病基因mRNA并与之结合，通过抑制mRNA翻译或mRNA降解的方式敲除（沉默）致病基因的下游蛋白表达，从而达到治疗疾病之目的的药物。RNAi分子通常细分为三类：小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)及短发夹RNA(shRNA)。

以siRNA为例，siRNA又被称为小干扰RNA，有时称为沉默RNA，一类双链非编码RNA分子。从理论来看，如果利用siRNA在miRNA水平上抑制疾病基因的表达，就能从源头上阻止疾病的发生。加之RNA干扰技术具有高效、靶向性和低毒等优势，因此应用RNA干扰技术现已成为药物研究领域中重点发展的方向之一。

小核酸药物的适应症涵盖范围广、潜在适应人群基数大，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。随着技术的发展和生产的成熟，小核酸药物市场在未来将有更加广阔的发展空间。

从全球市场来看，共有14款小核酸药物通过审批，并且在商业上取得了一定的成功。14款小核酸药物均为国外企业，国内暂无获批药物。其中包括8款ASO药物（其中两款已退市），4款siRNA药物，1款核酸适配体药物（已退市）和1款寡核苷酸药物（去纤维脱氧核苷酸）。

来源：FrostSullivan

国内仅有一款进口小核酸药物上市，即Ionis和Biogen合作研发的诺西那生钠注射液(Nusinersen)。其他均处于临床和临床前研究阶段，整个小核酸药物处于发展初期阶段。

作为活跃的最早的小核酸药物研发公司之一，苏州瑞博生物于年创立，已建立国际领先的小核酸技术研发能力、完备的小核酸药物研发平台和亚洲最大的小核酸药物品种链，是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者和领军者，瑞博实现了我国小核酸制药多个零的突破。

瑞博生物主营业务为小核酸药物的开发，形成了包括降血糖、抗前列腺癌、抗视神经损伤、抗乙肝、抗高血脂等多个小核酸药物在内的在研产品管线。

瑞博生物于年12月29日提交科创板招股书，但在今年5月撤回科创板IPO申请。

据招股书显示，瑞博生物目前正在开展十余款在研产品研究，包括1款产品处于II/III期临床研究阶段，2款产品处于II期临床研究阶段，1款产品处于IND申请阶段。进展最快的项目是用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变的SR，目前处于临床III期。

SR是siRNA（小干扰RNA）新药，属于一种视神经保护药物，靶向半胱天冬酶2，首个开发的临床适应症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）。该药由夸克公司开发，公司获得部分亚洲地区权益。值得留意的是，SR的一项随机、双盲、国际多中心II/III期关键性临床试验的中期数据显示，主要终点的疗效数据不足以支持继续入组，该项临床试验受试者的入组和访视已终止。不过，瑞博生物计划完成该II/III期临床数据的分析，并将基于分析结果设计临床方案、申请和启动国内III期确证性临床试验。

作为国内小核酸领域的优秀企业代表，圣诺制药于7月15日正式向港交所递交招股书申请主板上市。而随着瑞博生物科创板IPO终止，圣诺制药或将成为国内小核酸药物第一股。

圣诺制药成立于年，是一家专注于应用核酸干扰技术（RNAi）进行新药创制的生物技术公司，其拥有一套核酸药物导入技术和新药创制及产业化平台，深入布局肿瘤、纤维化疾病和病毒感染的等疾病治疗领域。已搭建了十余款产品在研的丰富产品管线。

其中，核心产品及临床进展最快的产品是STP和STP，均为针对TGF-β1和COX-2的双靶向siRNA疗法。

圣诺制药独创了组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技术（PNP）来保护和运送siRNA。PNP由天然氨基酸组成，其降解物天然无毒，同时克服了药物的靶向性和稳定性障碍。由于PNP可同时携带多个siRNA，因此递送多个siRNA让其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，可以提高RNAi的药物疗效。

来源：圣诺制药招股书

目前，STP已有3项适应症在美获得FDA的孤儿药认证，包括原发硬化性胆管炎、胆管癌和HCC（最常见的原发性肝癌类型）。此外，药物还在中国、美国获得多项临床试验的许可，包括胆管癌、肝细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌和增生瘢痕治疗等。

从研发进展来看，今年1月，圣诺制药便公布了STP治疗皮肤原位鳞状细胞癌的2a期临床试验结果，数据显示：76%的患者达到组织学上的肿瘤细胞完全清除，两个最优剂量组中有90%的患者达到组织学上的肿瘤细胞的完全清除。目前STP已正式启动2b期临床试验研究，用于治疗皮肤原位鳞状细胞癌(isSCC)。

同时，该公司于年6月获药监局接纳一项IND审阅，作为在中国进行的isSCC临床IIb期全球多中心研究的一部分。STP用于预防瘢痕疙瘩（Keloidscar）的II期临床试验已完成首例患者给药，用于治疗肝细胞癌（HCC）及胆管癌（CCA）的研究亦进入I期临床阶段。

从全球以siRNA为基础的肿瘤药物研发进度来看，圣诺制药的STP也是全球唯一一款进入2期临床的药物，先发优势明显。

参考来源：

1.弗若斯特沙利文《医药行业：关于小核酸药物独立市场研究报告》Fr.

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