IgG4
浆细胞产生包含IgG在内的5种亚型的免疫球蛋白，IgG的4个亚类以血清浓度由高到低命名，其中，IgG4血清浓度最低，仅为0.35～0.51mg/mL；IgG4可由Th2细胞因子IL-4，IL-10和IL-13诱导产生。
既往，IgG4被认为是非致病的温和性抗体，与C1q和Fc受体的亲和力低，无法通过经典途径激活补体引起严重的免疫反应；且IgG4只能与抗原形成单价键，难以形成较大的免疫复合物，上述因素均降低了IgG4引发免疫损伤的可能性。但近年研究发现，在天疱疮和大疱性类天疱疮中，IgG4是其主要的抗体成分，与致病性密切相关。不仅如此，近年来人们发现了一种新的疾病—免疫球蛋白G4相关性疾病(ImmunoglobulinG4-relateddisease,IgG4-RD)。IgG4-RD可累及多个器官，包括皮肤，即免疫球蛋白G4相关性皮肤病(ImmunoglobulinG4-relatedskindisease,IgG4-RSD)。接下来，我们一起了解一下。IgG4-RD
(IgG4-relateddisease)
一、历史
?年，Mikulicz首次报道米枯力兹病(Mikuliczsdisease)[1]；
?年，kawaguchi(川口)等[2]首次报道自身免疫性胰腺炎；
?年，Kamisawa(神泽)等[3]首次以“IgG4-RD”命名；
?年，Yamamoto(山本)等[4]发现米枯力兹病血清IgG4水平升高；
?年，Sato(佐藤)等[5]首次报道IgG4-RD累及皮肤；
?年，Ingen-Housz-Oro等[6]报道了仅累及皮肤的两个病例,并提出了IgG4-RD的诊断标准。
二、病因和发病机制
尚不清楚，可能与遗传(HLA-DRB1和FC-γ受体IIb区域可能是IgG4-RD的易感位点)、微生物、金属元素(锌、镁)(图1[7])、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等相关。其中，涉及的细胞因子通路及可能的治疗靶点如图2[8]。
图1金属锌、镁过敏后引发IgG4-RD
图2IgG4-RD的病理生理和潜在的治疗靶点
三、临床表现
IgG4-RD好发于亚洲人，Umehara等[9]统计的日本人发病率为0.28~1.08/人，每年新诊断~名患者，也发生于白种人；多为中老年人，男性多于女性。IgG4-RD是一种系统性疾病，其特征是血清中IgG4水平升高，IgG4+浆细胞的浸润和纤维炎症，常累及胰腺、唾液腺、泪腺、肾脏等(图3[10])。
图3IgG4-RD各系统受累表现，粗体表示最常见的原发症状
四、实验室检查
?CRP、ESR可升高；
?外周血嗜酸性粒细胞与IgE水平(约60%)升高；
?低补体血症(约40%)多见于IgG4相关的肾病患者；
?外周血IgG4水平升高(≥mg/dL)，总血清IgGmg/dL；
?血清中浆母细胞标志物(CD19lowCD20-CD38+CD27+)数量升高(＞/mL)，与疾病活动度相关；
?部分患者可出现血清自身抗体阳性，如ANA(约30%)，RF(约20%)；
?当累及胆道造成阻塞时，可出现高胆红素血症和/或肝酶异常。
五、影像学检查
影像学不仅用于评估受累部位的特征、范围和病变活动性，亦有助于发现一些无症状的内脏器官受累，其中，PET/CT最具优势，且18FDG摄取率与疾病的严重程度相关(图4[8])；超声可用于检查淋巴结、心脏等；CT和MRI(图5[11])在IgG4-RD的诊疗中应用最为广泛，其特征性表现是诊断IgG4-RD的重要依据，亦用于评估疗效。
图4A.两侧下颌下腺和腮腺肿胀；B.腹部CT示“腊肠状”胰腺(*)；C.PET/CT示下颌下腺和胰腺中有18FDG吸收
图5磁共振胆管造影，A.治疗前，肝蒂多发狭窄，管道不规则和扩张；B.免疫抑制治疗后管道狭窄和扩张显著改善
六、组织病理及免疫组化
?特征性组织学表现：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，席纹样纤维化及闭塞性静脉炎；
?IgG+、IgG4+浆细胞浸润：受累组织中可见IgG+及IgG4+浆细胞，IgG4+/IgG+比值＞0.4；
?其他：嗜酸性粒细胞浸润。
七、诊断
年，Ingen-Housz-Oro等[6]提出IgG4‐RD诊断标准(表1)，Arianayagam等以圆形集合图形象表示3条诊断标准的意义(图6[12])。
表1IgG4‐RD诊断标准
图6IgG4‐RD诊断标准集合图
八、鉴别诊断
Kamisawa等[13]总结了IgG4-RD的鉴别诊断(表2)。
表2IgG4-RD的鉴别诊断
九、治疗
治疗目标：减轻病灶炎症，保护脏器功能，同时尽量减少治疗相关的不良反应。
治疗时机：无症状的重要脏器受累者，病情活动时需要治疗；有症状的活动性IgG4-RD患者均需治疗，早期治疗可防止炎症和纤维化造成的不可逆性脏器损伤。
目前，尚无统一的IgG4-RD治疗方案，已报道的治疗方法有系统性糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和手术，其中，糖皮质激素是IgG4-RD治疗的基石，亦是公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持阶段，疗效较好，但常复发(维持治疗的复发率约30%)，但复发患者可再以激素治疗，疗效仍好。
难治性、复发性病例可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等(表3[8])；也有文献报道采用利妥昔单抗、度普利尤单抗治疗，效果良好，可能用于治疗IgG4-RD生物制剂如下(表4[8])。
IgG4‐RD累及重要器官造成压迫，可导致器官功能障碍等紧急情况，需采取快速有效的外科手术或介入治疗解除压迫，尽快缓解症状，恢复器官功能，为后续药物治疗创造条件。
表3IgG4-RD的常用治疗方案
表4有望治疗IgG4-RD的生物制剂
IgG4-RSD
(IgG4-relatedskindisease)
一、临床特征
?临床罕见，Lin等[14]报道例IgG4-RD的皮肤受累发生率为4.2%；Yamada等[15]报道皮肤受累发生率为6.3%(80例)；
?皮肤表现常晚于全身表现出现，但也有皮肤受累首发和仅皮肤受累的文献报道；
?皮疹分布呈“头重脚轻”(图7[16])，累及头皮可造成秃发(图8[17])；
图7IgG4-RSD皮疹类型及分布模式图
图8患者出现多灶性脱发(A，B)，头部皮肤松弛(C)
?皮疹可为丘疹、结节、斑块或肿块，按照皮疹类型可分为七种，或按照有无IgG4+浆细胞直接浸润分为原发型(表5前三种)和继发型(表5后四种)[18]；
?部分患者可合并脓疱型银屑病(图16[20])；
?常伴有瘙痒(75.0%)。
表5IgG4-RSD的分类、临床特征及鉴别诊断
图9A.63岁的日本男性，躯干和四肢丘疹和结节病史10年，IgG(mg/dL;正常-mg/dL)，IgG4(mg/dL;正常4.8-mg/dL)，IgE(kU/L;正常kU/L)，IgG4/IgG比例(37.4%)，IL-6正常；B.皮肤活检示淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润；C.IgG4免疫染色显示IgG4阳性浆细胞占54%图10a.70岁男性，左侧耳周和下颌缘部红色斑块，左侧腮腺肿胀、左侧下颌下淋巴结肿大；b.65岁男性，右侧耳后红色斑块；c.63岁女性，耳前、面颊、下颌部红斑，伴瘙痒和左腮腺肿胀；d.46岁男性，双侧耳后、颈后区皮下结节2年
图11A.66岁日本女性，肾功能不全和双侧上眼睑肿胀，高IgG(mg/dL)、IgG4(mg/dL)、IgE(ku/L)水平，IgG4/IgG比值高；B.泪腺的活检示有大量淋巴细胞和浆细胞浸润；C.IgG4免疫染色可见IgG4+细胞浸润，IgG4+/IgG+细胞比例约为70%
图12a.65岁日本男性，患有皮肤浆细胞增生症、肾脏硬化、胆管、肝脏和前列腺肿瘤。2年后，下肢和躯干出现鳞屑性红斑，血清IgG(mg/dL)、IgG4(mg/dL)、IgE(ku/L)水平高，IgG4/IgG比值高(22.1%)；b.真皮乳头和血管周围浆细胞和淋巴细胞均浸润；c.IgG和IgG4免疫染色显示IgG4+/IgG+比值约为60%
图13头部、躯干和四肢有多个红斑丘疹和结节，伴剧烈瘙痒(A，B，C)，可触及双侧腋窝和腹股沟区域的淋巴结；左前臂和左上背部的皮肤活检均示浅、深血管周围和局灶性结节状淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以浆细胞浸润为著(D，E)
图岁的日本女性，30年前诊断为系统性红斑狼疮、自身免疫性胰腺炎、Mikulicz病，A.患者的小腿和足背出现紫癜性皮疹；B.组织病理学示白细胞碎裂性血管炎；C.免疫染色示真皮上部的血管中有IgG4沉积
图15患者患有自身免疫性胰腺炎、Mikulicz病和高丙种球蛋白血症性紫癜，A.右手指端出现雷诺现象、手指发紫和右手食指坏疽；B.磁共振血管造影示右手指动脉缺血，食指为著
图16患者1：a.躯干多发脓疱，红斑；b.眼睑和下颌下腺对称肿胀；c.磁共振示泪腺对称肿胀；d.
口服泼尼松龙后，泪腺肿胀改善；患者2：e.CT示右肾肿瘤；f.下肢脱屑性红斑
二、组织病理及免疫组化
?IgG4-RSD包括两种组织学模式：表现为结节性皮炎模式和皮下结节模式；
?不同器官中的组织病理学表现差异较大，在纤维化明显的皮肤标本中，常不出现席纹样纤维化(图17[6])；
?IgG4-RSD浆细胞浸润和席纹样纤维化显著(图18[21])，但闭塞性静脉炎(图19[21])比典型的IgG4-RD(自身免疫性胰腺炎)少见；
?高倍视野中可见大量IgG4+浆细胞浸润，免疫组化染色IgG4+/IgG+浆细胞＞40%(图20[5])；
?免疫组化：CD、CD20、IgG、IgG4、IL-6等呈阳性表达，浸润的细胞中尚包括许多FoxP3+细胞，它们可能与肥大细胞相互作用产生IL-6，并通过转化生长因子/phospho–Smad2/3途径促进纤维合成(图21[6])。
图17席纹样纤维化包绕淋巴滤泡，血管正常（A×50，B×）
图18A.镜下可见致密的纤维化，淋巴浆细胞浸润；B.瘢痕样纤维化；C.席纹样纤维化；D.以血管为中心的纤维化
图19镜下可见致密的中性粒细胞浸润和核碎片，与白细胞碎裂性血管炎一致(A)，可见中型(B)和大型血管(C)改变；Masson染色示闭塞性静脉炎(D)
图20镜下可见致密的炎性细胞浸润和纤维化(A)，可见大量浆细胞(B)；IgG4+/IgG+浆细胞＞40%(C，D)
图21免疫组化，A.CD+浆细胞主要位于淋巴滤泡附近(×)；B.CD20免疫染色示真皮及皮下约一半B细胞浸润的淋巴滤泡(×50)；C.淋巴滤泡间区和生发中心IgG4+的浆细胞(×)；D.调节性T细胞核表达FoxP3，阳性率约20%(×)；E.PD-1染色示滤泡生发中心内大量的滤泡辅助型T细胞(×)；F.ICOS（诱导T细胞共刺激剂）在生发中心大量的滤泡辅助型T细胞和淋巴细胞中表达(×)；G.CD/c-kit免疫染色示大量肥大细胞浸润(×)；H.IL-6表达于细胞质(×)
三、诊断
Adam等[16]于年提出IgG4-RSD诊断标准(表6)。
表6IgG4-RSD的诊断标准
四、鉴别诊断
表7IgG4-RSD的鉴别诊断
五、治疗
IgG4-RSD的治疗同IgG4-RD，此外有文献报道，沙利度胺可以治疗假性淋巴瘤样IgG4-RSD(图22[6])。
图22患者头皮皮疹(A，B)，外用丙酸氯倍他索乳膏治疗数周无效，改为沙利度胺口服，治疗5月后结节明显消退(C，D)
文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。
参与者：
辛伍艳，张涵茵，胡媛，孙莉婷，孙钰桢，何江曼，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安
参考文献:(扫描下方
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