摘要：胆道疾病是外科常见病和多发病，治疗上存在许多困惑和难题。近年来，随着新技术和新理念的不断涌现，胆道外科取得了长足进步。本文主要介绍胆道外科领域的几种重要疾病,如胆道恶性肿瘤(肝内胆管细胞癌、胆囊癌、肝门部胆管癌)、胆石症等治疗进展，并围绕胆道外科疾病当前热点与难点，提出一些看法，与同道共议。
关键词：胆道疾病；外科手术；进展
胆道疾病是临床常见病和多发病。近年来，随着以微创、内镜等为代表的新技术进步及以多学科团队、加速康复外科为代表的理念更新，胆道外科疾病的诊断与治疗有了更丰富的内容。但胆道恶性肿瘤、复杂性肝内胆管结石病等疾病仍是胆道外科的主要和复杂问题。笔者围绕胆道外科疾病当前的热点和难点进行探讨。
肝内胆管细胞癌：一种值得今后
胆管癌发病率在全世界极不均衡，南美、东亚国家发病率显著高于欧洲、北美国家。流行病学调查结果显示：肝内胆管细胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）发病率近年来显著升高，美国ICC发病率从20世纪70年代的0.32/10万上升至21世纪初的0.85/10万[1]。ICC在东南亚国家发病率高，泰国为96/10万，明显高于中国[2]。与ICC发病率比较，肝门部胆管癌及远端胆管癌发病率呈逐年下降趋势。ICC恶性程度较高，预后与胰腺癌类似。外科医师既往对ICC生物学行为理解不多，多年来就其分期而言，与肝细胞肝癌混为一谈。目前美国癌症联合会（AJCC）分期中已将ICC单独列出。ICC的治疗仍以手术切除为主，但其手术切除范围、切缘距离、淋巴结清扫的必要性和范围均缺乏国际公认的标准。进展期ICC是否可通过新辅助治疗得到二期切除缺乏证据，新辅助治疗方法值得研究。术后复发包括切缘和区域淋巴结转移一直是难点，为外科医师提出了应重视肝内胆管隐性切缘和淋巴结清扫的必要性命题。术后远处转移为肿瘤内科医师提出了如何给予患者合理、有效的辅助化疗这一命题。术后区域预防性放疗以预防淋巴结复发、转移的作用仍缺乏有力证据。正在进行的靶向治疗临床研究非常多，目前在美国clinicaltrials.org网站上注册的研究多达数十项，但结果均令人失望[3]。ICC免疫治疗也未见端倪;立体定向放疗对无法接受手术的患者可能有所裨益。
就术后复发而言，Doussot等[4]的研究结果显示：术后2年内ICC的复发率为83.6%，其中约82.7%复发于肝脏。虽然切缘阳性已被证实为影响ICC患者预后的重要因素[5];但研究结果显示：即使术中获得阴性切缘，ICC患者术后中位无瘤生存时间仍只有20.0个月[4]。基于此，笔者认为：目前通用的肝断面切缘评估也许并不充分，鉴于ICC易沿肝内胆管侵犯的特性，术中不仅要做到不残留肿瘤病灶，且需注意留取肝内胆管切缘送检，以防肝内胆管断端肿瘤残留。
既往由于较低的客观反应率，外科医师对ICC术后辅助化、放疗并不积极。年1篇纳入例胆管癌的Meta分析结果显示：术后辅助治疗并不能改善患者生存[6]。但近期不断涌现的新研究正在改变外科医师对ICC患者术后行辅助化、放疗的认识。吉西他滨辅助化疗可延长患者术后生存时间[7]。替吉奥近期也备受重视。笔者团队的研究结果显示：替吉奥辅助化疗可改善患者总体生存时间[8]。放疗在ICC治疗中同样具有较大的潜力。近期的研究结果显示：对于不可切除的晚期ICC，在化疗基础上加入放疗，可明显改善患者生存时间[9]。但辅助放、化疗的价值仍需进一步大样本、多中心、前瞻性临床研究数据支持。此外，术前新辅助放、化疗对ICC患者的疗效尚无相应临床研究。近期有少量个案报道提示：新辅助化疗可使ICC明显退缩，有助于术中根治性切除肿瘤[10]。但其能否延长患者生存时间，仍需进一步研究。毋庸置疑，新辅助治疗（包括化疗、放疗、靶向、免疫治疗等）必将成为研究热点，也是进一步改善ICC患者生存时间的必需手段。
胆囊癌：治疗方式近年来进展不显著
胆囊癌恶性程度高，其治疗方式近年来进展不显著。从近几版AJCC对胆囊癌的分期演变上可看出：外科手术治疗更重要，门静脉主干侵犯不是手术禁忌证。术后辅助化疗在胆囊癌治疗中的地位也越来越被肯定，日本外科医师推崇的以替吉奥为基础的单药或联合用药被日益 肝门部胆管癌发病率约为2/，患者发病年龄大，肿瘤生物学行为优于ICC。R0切除是使肝门部胆管癌患者可能长期生存的主要手段。但肝门部胆管癌根治术手术难度大，根治性切除率各中心差异较大。术前评估和处理非常重要。指导临床评估和分期的指南目前包括Bismuth-Corlette分型（年提出、年补充修改），Jarnagin-Blumgart分期（年提出、年补充修改），Gazzaniga分期（年），国际抗癌联盟（UICC）/AJCC分期（第7版，年），国际胆管癌组织分期（年）。上述几种分期、分型标准各有优、缺点，目前最常用的是Jarnagin-Blumgart分期的T分期系统。
胆石症：永恒的话题中仍有很多未知
我国是胆石症高发区域，随着社会经济、卫生及生活习惯的改变，胆石症疾病谱在持续变化。尽管近年来肝内胆管结石病的发病率不断下降，但患者基数仍然庞大。同时，伴随着代谢综合征等“富贵病”的增多，胆囊结石等的发病率显著上升，且儿童患病较常见。
既往体外冲击波碎石、经皮胆囊造瘘取石等保胆碎石、取石方法曾大行其道，但结石复发率极高，目前已非主流选择。随着微创技术的发展，LC因创伤小、恢复快而迅速成为胆囊切除术的标准手术方式。然而，无症状胆囊结石是否需行预防性切除术？其与胆囊癌的关系如何？结石大小和病史长短是否与胆囊癌发生有关等不得而知。虽然学术界较为广泛接受的观点是结石直径2cm或3cm需行手术切除，但该标准缺乏科学性。
近年来兴起的“微创保胆取石”引起了学术界的广泛争论，其术后复发率高，缺乏大规模有说服力的证据。实际上，该技术早在胆囊结石治疗的原始时代已经被尝试过，因其术后高复发率被否定。然而，就科学角度而言，肾结石病和肝内胆管结石病均可采用只取尽结石不切除器官的方法，那为何胆囊结石不可以？关键是胆囊这个器官被认为可以舍弃，舍弃后对机体没有大的影响，可有可无，故可切除之，就像阑尾、脾脏等器官一样。但胆囊切除后的几年甚至几十年真的对胆道或胆道以外的器官系统没有影响吗？笔者目前不敢对“保胆囊”问题下肯定性结论，只是说明这一古老话题值得现在从科学角度去回答。就哲学角度而言，并非所有胆囊结石患者均不适合行“保胆取石”，即便是为数不多。早年Langenbuch的名言——“胆囊不仅含有结石，且还能生长结石”需要现代科学的检验。鉴于上述所述，笔者认为：目前“保胆”技术可应用于因合并严重系统疾病无法耐受胆囊切除术的反复发作患者，可选择经皮或经腹腔镜行保胆取石术。
LC医源性胆道损伤虽发生率只有0.1%~0.3%，但临床上仍较常见。关于医源性胆道损伤的处理方法和时机尚存在不少争议。多数研究者认为：延迟修复比早期修复更有优势，此时炎性反应已控制，修复成功率更高。然而近期也有研究结果显示：早期修复与延迟修复胆道损伤的效果相当，且早期修复可缩短治疗时间，提高患者生命质量[26]。关于如何预防LC术中胆道损伤？Strasberg等提出“CriticalViewofSafety（CVS）”的概念。部分学者推崇术中常规行胆道造影检查以明确解剖结构，同样受到费效比不高的质疑。笔者认为：胆道损伤绝大多数为经验不足所致;对于术中解剖显示不清的患者，可选择术中造影检查或接受经验丰富的医师帮助，并不需常规行造影检查。
复杂肝内外胆管结石病的处理方式也随着新技术的不断出现而不断演进。近年来，经皮经肝胆管取石术、LC术中胆道镜取石+胆管一期缝合术、ERCP取石术、双镜取石术、硬镜取石术、钬激光碎石术、等离子碎石术等技术的涌现使胆道外科医师在面对复杂胆石症时有更多的选择手段。黄志强院士提出的16字和20字方针仍然是肝内胆管结石病治疗的指导性原则。
Oddi括约肌的功能近年来越来越受到重视。作为一个单向阀门，功能良好的Oddi括约肌可有效隔离肠道与胆道，防止十二指肠液反流入胆道。而传统ERCP取石术常需切开Oddi括约肌，造成医源性Oddi括约肌松弛，单向阀门失效，致使肠液反流至胆道。近期研究结果显示：Oddi括约肌切开所致的肠液胆管反流是胆总管结石病复发的重要因素[27]。笔者团队通过比较Oddi括约肌松弛及Oddi括约肌功能正常的患者胆汁中的细菌谱并进行代谢组学分析，其结果显示：Oddi括约肌松弛患者胆汁中存在更严重的细菌感染及更强的成石环境，加速了胆管结石的复发[28]。胆囊切除对胆道流体力学影响如何？该长期影响是否会引起Oddi括约肌松弛？Oddi括约肌松弛是否是行胆囊切除术多年后肝内结石发病的原因？以上问题均无明确答案，笔者在此只是向同道提出。但肯定的是，Oddi括约肌功能保护必需得到重视。保全Oddi括约肌功能的球囊扩张术代替切开术就是其中的内容之一[29]。当然，同样作为微创取石技术，腹腔镜胆囊切除术中胆道镜取石+胆管一期缝合术的开展也有望成为ERCP取石术的替代选择。
腹腔镜胆总管切开取石术因创伤小、患者恢复快渐成为主流手术方式。而结石取尽后行胆总管一期缝合术还是T管引流术？既往曾有争议。传统观点认为行T管引流术可预防胆管狭窄、胆道梗阻、便于术后取石等，但也存在逆行感染及术后意外拔管导致胆汁性腹膜炎等严重并发症的风险。近年来多项前瞻性随机对照研究结果显示：胆总管一期缝合术与T管引流术比较，前者可明显缩短手术时间和住院时间，且术后并发症发生率比较，差异无统计学意义[30-31]。近年发表的1篇Cochrane系统评价结果也显示：胆总管一期缝合术具有明显优势[32]。笔者建议：若技术条件允许，优先选择行胆总管一期缝合术。
肝移植中的胆道并发症
肝移植术后胆道并发症发生率为10%~40%，是肝移植术后最常见且最难处理的并发症，主要包括胆瘘、吻合口狭窄、胆管缺血、胆管结石、Oddi括约肌功能障碍等。由于心脏死亡器官捐献肝移植供肝热缺血时间较长，其肝移植术后胆道并发症发生率明显高于脑死亡器官捐献肝移植，特别是吻合口瘘、吻合口狭窄及非吻合口胆管狭窄发生率较高，这均与供肝热缺血时间延长有关。
吻合口缺血导致的胆瘘一般通过充分引流可自愈，少数严重患者可能需行胆肠吻合术。吻合口狭窄可行ERCP球囊扩张术或支架植入术，患者远期效果满意。非吻合口胆管狭窄又称缺血性胆管狭窄或缺血性胆管病，可发生于胆管树任何位置，多呈多灶性，预后差，约50%的患者最终需行再次移植，是最难处理的胆道并发症。供肝热缺血时间长、免疫因素、疏水胆盐的毒性损伤是公认的非吻合口胆管狭窄的三大病因。除了上述病因，胆管上皮细胞损伤及再生修复能力受损也是其高危因素[33]。目前常规使用的器官保存液无法充分保持胆管上皮细胞活性，持续低温或常温氧合机械灌注可更好地维持离体肝实质功能，可能有助于保持胆管上皮细胞活力，但目前尚无确切研究数据支持。
胆道疾病的免疫学观点
正如黄志强院士所说，胆道不单是一条排泄管道，胆道具有作为器官的结构与功能特点;肝胆相依，胆道既具有不同于肝实质的独特病理生理学特点，又与肝实质时刻发生着千丝万缕的联系[34]。肝脏为重要的免疫器官，近年来不断涌现的证据表明：肝脏免疫功能与多种胆道疾病的发生、发展具有密切联系，胆道上皮本身也是肝脏的一条免疫防线。故从免疫学角度探讨胆道疾病的发生、发展规律及寻求治疗突破口具有光明前景。积极探索免疫疗法在胆管癌中的应用价值具有相当大的意义。
结语
胆道外科既是一个古老的话题，又是不断涌现新技术、新思想的领域。胆道外科疾病已经不仅仅限于外科范围，其与内科、基础医学、医学工程密不可分。老话题需要新的科学证据进一步回答，新思想又为治疗增添了丰富的内容。笔者相信今后的胆道外科在同行的共同努力探索下，许多问题会逐渐得以解决。
参考文献
略
中华消化外科杂志年1月第16卷第1期28-33页
延伸阅读：
专家共识
为避免癌变，以下几类胆囊结石（息肉）建议手术切除
一个外科医生的年终总结
用高温“烫死”癌细胞，真是天方夜谭？
赞赏
联系电话：