作者：车斯尧何龙光陈钦寿黄思敏
文章来源：中华肝胆外科杂志,,22(06)
摘要原发性肝癌(PLC)是世界上常见的恶性肿瘤，严重影响着人们的健康。虽然目前PLC的治疗方法较多，但是总体治疗效果仍不理想。近年来，随着消融、介入、化疗、放射及分子靶向治疗技术的发展，非手术治疗方式在肝癌综合治疗中起着越来越重要的作用。而个体化的多学科综合治疗模式也将是今后肝癌治疗的重要发展方向。本文就肝癌的非手术治疗的现状及其进展作简要综述。
原发性肝癌(primarylivercancer,PLC)为全球常见五大恶性肿瘤之一。由于90%的PLC为肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)，因此，PLC一般即是指HCC。手术切除一直是治疗肝癌的首选方法。然而，由于大部分肝癌患者就诊时已失去了最佳手术时机，因此，手术之外的其他治疗手段十分重要。近年来，随着介入、消融、化疗、放射及生物治疗技术的发展，非手术治疗方式在肝癌个体化多学科综合治疗模式中起着越来越重要的作用。一、介入治疗
肝动脉化疗栓塞(TACE)主要用于无手术指征的中晚期肝癌以及手术前后的辅助及姑息治疗[1]，是中晚期肝癌的首选和最有效的治疗方法。无法手术的患者，若无TACE绝对禁忌，在可耐受的情况下，都可行TACE治疗[2]。TACE应用于肝癌切除术前，通过缩小肿瘤，可使一些无手术切除指征的肝癌具有可切除条件及手术指征。HCC术后辅助TACE是减缓HCC早期复发的一个独立保护因素，能够显著改善患者的远期预后。研究显示，术后辅助性TACE对肿瘤直径5.0cm的高危肝癌患者是有益的[3]。然而，反复行TACE可使肝内血管变细，增加操作难度和肝功能损害程度，严重者可导致无法操作。此外，肿瘤血管闭塞、广泛侧支血管供血等原因亦使癌细胞不能全部灭活。随着TACE技术的改进和发展，出现了一些比传统TACE治疗副作用更少、更加安全且治疗效果更好的方法。例如，选择性或超选择性TACE可使栓塞更精确、组织坏死更彻底，并且肝功能受损更轻[4]。药物洗脱微球TACE可在增强局部药物浓度的同时改善患者的耐受性、减少治疗相关副作用[5]。此外，经皮肝穿刺注射热碘油联合TACE的效果也明显优于常规TACE治疗[6]。以往对合并门静脉血栓的肝癌患者是否适合TACE治疗存在争议。近年的研究证实，只要肝癌患者的门静脉闭塞后能够形成适宜的侧支循环，行TACE治疗是安全的[7]。目前的研究普遍倾向于TACE和其他治疗方法的组合序贯应用，这也为TACE的治疗研究提供了一个新的思维模式。TACE中的碘油栓塞可使瘤内血供减少，使肿瘤缩小并削弱"热流失效应"，形成肿瘤包绕。在此基础上消融灭活肿瘤，可以达到较好的治疗效果。TACE联合射频消融(RFA)序贯治疗为目前最常用的组合治疗方式，不仅可以弥补各自的不足，还可以起到相互促进作用。研究表明，与单独RFA法相比，应用TACE＋RFA疗法治疗直径3.1～5.0cm的原发性肝癌，能显著延缓肿瘤局部进展时间[8]。此外，Meta分析也表明联合TACE和RFA两种疗法比单纯应用其中一种疗法的效果更好[9]。由于TACE＋RFA法对于直径≥3cm以及复发的多个肿瘤的肝癌患者的疗效明显，因此有学者建议对于这些患者首选TACE联合经皮肝穿刺射频消融术治疗。二、消融治疗
消融治疗是早期可切除肝癌的一个比较好的选择。最常用的消融治疗包括经皮无水乙醇注射(PEI)、RFA、微波消融、氩氦刀冷冻、激光疗法(laser-inducedthermotherapy,LITT)、高强度聚焦超声(highintensityfocusedultrasound,HIFU)、不可逆性电穿孔(irreversibleelectroporation,IRE)等。随着影像技术、操作技术以及设备的发展更新，消融治疗的指征不断扩大，很多以前无法消融治疗的病例现在均可进行消融治疗，而且预后也得到进一步改善。1．无水乙醇注射：
传统观点认为乙醇的渗透能力有限，对较大的非均质性肝癌可能会存在灭活不全的缺点，因此早期该技术多用于直径3cm、病变个数≤3个的初发或者复发肝癌患者。只要治疗得当，PEI可取得与手术相同的治疗效果，治疗后患者5年生存率可达到70%[10]。由于PEI具有需要反复多次注射，无法一次性根治以及易损害临近结构甚至造成肿瘤沿针道种植播撒等缺点，其临床应用受到一定限制。近年来，随着超声技术的发展和PEI操作技术的改进，超声引导下PEI治疗技术有了很大进步，出现了多点、多方向、多平面穿刺技术以及加热乙醇注入瘤体技术。这些技术的应用不但可使PEI适用于直径3～5cm甚至5cm肝癌的治疗，并可有效治疗某些难以手术切除治疗的病例，如多发性肝癌、合并门静脉癌栓肝癌及位于大血管旁的肝癌等。随着新技术的逐渐应用，PEI也能有效治疗中晚期及大肝癌患者。2．射频消融：
RFA是一种有效的、可重复使用的肝癌治疗手段，也是国内外应用最广泛的消融方法。RFA主要适应于肿瘤分化程度好、癌灶周围微浸润区及癌周转移灶范围较小的HCC，因为这些肿瘤容易通过多点和多次RFA获得病理性的完全消融[11]。对于直径≤2cm的肝癌，特别是中央型肝癌，RFA的疗效甚至优于手术治疗[12]。因此，对于直径≤2.0cm的早期小肝癌，RFA被推荐为一线治疗方法[13]。但是，RFA对直径5cm的肝癌疗效略差，侵犯临近大血管或血供丰富的肿瘤由于热量流失，不但灭活效果降低而且亦使临近特殊部位肿瘤安全消融的范围不足，容易发生针道转移、穿刺导致周围脏器损伤。随着RFA治疗技术的改进以及人造腹水、胸水等方法的临床应用，许多以往认为是经皮RFA相对禁忌的肿瘤现在已可以得到很好的治疗，例如靠近胆囊、肾脏、肠管以及膈肌等特殊部位的肿瘤[14]。对于某些不适合经皮RFA的肿瘤，可采用术中射频消融进行治疗。术中射频消融具有较高的有效性和安全性。相关研究还证实，采用血管内RFA治疗肝癌合并门静脉癌栓可以使门静脉获得不同程度的再通[15]。近年来超声造影技术的迅速发展，使得实时评估消融效果成为可能，很大程度上提高了RFA的安全性和可靠性。3．微波消融：
微波消融可将特制的微波针穿刺到肿瘤中心区域，释放微波磁场使周围的分子高速旋转运动并摩擦升温，从而使肿瘤组织凝固、脱水坏死。它具有升温快、温度高、组织穿透性强、凝固区坏死彻底、受血流影响小等优点，可广泛用于肝癌的治疗。但是，该法有造成皮肤烧伤、肝包膜下出血、严重疼痛等风险，不适合治疗靠近胆囊、膈肌或大血管周围等特殊部位的肿瘤。微波消融主要经皮、腹腔镜下及开腹手术进行。对于直径2cm的肝癌，采用一次微波消融治疗基本可完全灭活癌灶，但是对于直径3cm的肿瘤组织，则需要采用多针、多点的组合穿刺方式。另外，还有研究提示该技术可用于治疗位置不佳或直径3cm的肿瘤，且无治疗部位肿瘤复发的风险[16]。4．不可逆性电穿孔：
IRE又称为"纳米刀"，是近年出现的一种新型消融技术。纳米刀具有其他消融技术不具备的优点：治疗区域可恢复正常功能且可保留周边的血管、神经等重要组织；治疗彻底、边界清晰、时间短；不受热池效应影响、疗效过程可实时监控。因此，纳米刀治疗特殊部位的肝癌比普通热消融有更大的优势。然而，该技术也存在许多不足。例如治疗过程中有心率失常、肌肉强烈收缩的风险，电极针置入时有发生气胸和出血的风险[17]。而且，该法不适用于植入心脏起搏器或除颤器等电子设备和金属零件的患者以及有癫痫病史、心律失常病史或近期发生心肌梗死的患者。研究报道，在靠近肠管、大血管等不适合手术、RFA等治疗的患者，IRE治疗的总体反应率为72%，对于直径3cm的癌灶消融率可达到93%[18]。亦有报道，对癌灶附近有重要结构的肿瘤实施IRE治疗，癌灶消融率可达到%，并且无胆管狭窄和门静脉血栓等并发症[19]。IRE对肿瘤包绕或临近血管等重要组织的治疗优势在其他肿瘤治疗中也有体现。例如在胰腺癌用IRE治疗瘤灶包绕肠系膜上动脉或肝动脉°的肿瘤，术后复查CT未发现治疗区血管损伤[20]。相信随着纳米刀技术的广泛推广，将会使更多之前无法行消融治疗的肝癌患者受益。除了上述方法，消融治疗还有HIFU、LTT、冷冻治疗等方法。肝癌冷冻疗法的典型方法为氩氦刀，可在超声或CT引导下穿刺入肿瘤组织内。该技术具有对正常肝组织及邻近大血管损伤小、简便安全等优点，且可诱发消融周边形成高免疫区，增强机体免疫功能。HIFU和LTT由于都具有各自缺点：HIFU聚焦区域小，容易受胃肠道气体及肋骨的影响，需反复多次进行，容易损伤正常肝脏组织，治疗时间长；LTT凝固肿瘤范围小、时间长、费用较贵。这些缺点限制了两者的临床应用。三、全身治疗
1．分子靶向药物治疗：
近年来，以索拉菲尼为代表的分子靶向药物治疗晚期HCC取得了突破性进展，为肝癌的分子靶向治疗提供了新的研究思路。对于不能手术切除和远处转移的晚期HCC患者，索拉菲尼是目前唯一取得肯定疗效的分子靶向治疗药物。该药具有特异性强、基本不损伤正常组织等优点。索拉菲尼是一种口服的多激酶抑制剂，主要通过抑制肿瘤细胞增值和新生血管形成双重作用达到抗肿瘤目的[21]。索拉菲尼治疗肝癌疗效明显，已有多项临床试验显示索拉菲尼能使晚期肝癌患者的中位生存期延长3个月[22,23]。Meta分析表明采用索拉菲尼治疗的患者在疾病进展时间和总存活率方面优于安慰剂，并且没有严重的毒副作用[24]。有报道称，对于合并门静脉癌栓的肝癌患者，索拉菲尼可以使肿瘤病灶明显缩小、门静脉癌栓消失，最终使肿瘤降级得以手术切除[25]。对于合并肝炎和肝硬化的肝癌患者，索拉菲尼同样可以改善他们的生存期[23]。索拉菲尼为第一个可以改善晚期肝癌患者生存期的药物，已被列为晚期肝癌的一线治疗药物。然而，索拉菲尼临床总体获益率较低，而且费用昂贵，限制了其在临床的广泛应用。寻找类似索拉菲尼的肝癌治疗药物研究也在开展中。比较一线治疗药物血管生成抑制剂Linifanib与索拉菲尼的Ⅲ期临床试验表明，虽然两组患者的中位生存期类似，但是Linifanib的安全性相对较低[26]。此外，对使用索拉菲尼后出现进展的肝癌患者再次使用二线治疗药物的临床试验也正在开展中，包括安全性和抗癌疗效的较好瑞戈菲尼[27]。为了进一步提高晚期肝癌治疗的疗效，以索拉菲尼为基础的各种联合治疗方案(例如索拉菲尼联合TACE、RFA或放射治疗等)及其疗效已成为近年研究的热点。在合并门静脉癌栓的肝癌患者，使用TACE联合索拉菲尼治疗方案，与单纯TACE治疗比较，能获得更长的生存期和更高的肿瘤控制率[28]。亦有研究表明，索拉菲尼联合RFA治疗方案能使肝癌患者获得更长的中位生存时间[29]。相信随着分子靶向药物研究的深入，这种联合治疗方案有望为肝癌患者带来更多的治疗获益。2．干细胞及免疫治疗：
许多研究证实，干细胞能对肝癌起到一定的治疗作用。在临床上，干细胞移植主要作为TACE、手术切除等治疗的一种辅助手段。对于肝功能损害较重不适合TACE的患者，使用自体骨髓间充质干细胞移植和肝动脉栓塞的联合治疗方案能取得一定的疗效[30]。有报道称，对肝功能较差不适合手术切除的患者，在TACE后，将含有干细胞的自体骨髓单核细胞层注入到相应的肝叶，其肝功能和体积参数明显比单行TACE治疗好[31]。对于适合行手术治疗的HCC患者，自体干细胞也可作为肝切除术患者的辅助治疗。研究报道，HCC患者在术前输注自体干细胞，3周后行肝部分切除治疗，其术后肝功能改善明显[32]。对于已经行广泛肝切除术的肝癌患者，术后进行自体干细胞移植可改善肝脏体积、肝功能、临床评分等[33]。对于不适合手术治疗的肝癌患者，自体骨髓干细胞移植治疗可以有效提高患者症状缓解率，延长生存期，为晚期肝癌治疗的一种新方法。除了干细胞治疗，免疫治疗作为一种新的肝癌生物治疗手段，也越来越受到得白癜风有什么症状山西白癜风医院
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