患者进行肝移植的时机（上）
在临床中我们遇到过很多前来咨询的患者，因为前期对肝移植缺乏必要的了解，往往在来到肝移植中心的时候，就已经错过了最好的肝移植时机。我们根据S.TamirRashid,AlexanderE.Gimson的研究总结了一些要点，同时考虑到一些临床适应证和特殊问题，希望更多的肝病患者能通过对本文的学习，对自己的移植时机的判断有个初步的认识。
?首先，尽早转诊到移植中心是非常重要的。
?转诊的标准：需根据临床情况而定（急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢性肝病、肝癌）。
?扑热息痛肝中毒的转诊时机：pH7.4，乳酸2.5mmol/L，肾功能受损或脑病；非扑热息痛急性或亚急性肝衰竭病例的转诊时机：诊断得到确认和/或INR1.5，肌酐50mmol/L，存在器官衰竭或脑病的证据。
?发现肝硬化患者的肝病病变存在肝癌特征时，将患者情况提交到多学科专家会议讨论，在有能力进行肝移植和其它治疗的机构进行该会议。
?慢性肝病患者联系移植中心的时机为：患者出现初步的失代偿表现（腹水或肝性脑病）。包括存在利尿剂抵抗或难治性腹水，或1型肝肾综合征的患者；存在慢性肝性脑病或因肝性脑病复发而反复就诊的患者。
?患者Child-Pugh评分≥8，MELD评分≥10和UKELD评分≥49时，除非存在禁忌症，否则应该将患者转诊到移植中心。
?存在肝肺综合征和发现存在门肺高压的患者也应该考虑移植。
?对毒品依赖和酗酒风险的评估和处置，需求助于成瘾行为的专业团队。最好由移植中心做出是否可以行肝移植的决定。
01
一般原则
英国、美国和欧洲关于肝移植前患者转诊的临床指南，强调了一些重要的共性原则。
?应该明确肝移植潜在受者的疾病已经足够严重，从而确认肝移植是必要的，其它的治疗方法已经用尽。
?需要预判患者（1）是否可在这个治疗中存活；（2）是否会依从用药方案和建议；（3）是否不会出现影响生存或生命质量的并发症。
所有的指南均强调了，尽早转诊到移植中心的重要性。这样可以使得移植中心有时间彻底评估患者情况，也使得潜在受者及其家庭，有机会研究他们的治疗选择，在没有压力的情况下做出决定。转诊过晚可影响预后，因为移植前的状态是移植后住院时间和患者死亡的重要相关因素。
在一些情况下，需要考虑转诊到移植中心，如：急性肝衰竭、慢性肝病、肝细胞癌（HCC）和多种综合征。
02
急性肝衰竭：扑热息痛肝中毒
对于扑热息痛导致肝中毒的病例，早期转诊到移植中心非常重要。尽早与移植中心进行病例讨论，这样患者可以及时转院，加快移植团队的诊断评估。
早期进行移植的患者，伴有较低程度的肝性脑病，预后相对满意，这说明了尽早转入移植中心的重要性。较早地联系移植中心，可以在患者情况稳定时给予建议，也可以避免对不符合移植标准的患者进行不必要的转院。
具体病例考虑转诊时，一些预示不良预后因素很重要。如：
服用扑热息痛：
（1）、服用扑热息痛后任何时间点出现pH7.4，就达到了转诊标准。药物过量后，液体补充稳定后，pH7.小时，就达到移植标准。
（2）、服用扑热息痛后当液体补充稳定后，血清乳酸2.5mmol/L，就达到了转诊标准。药物过量后入院时，血清乳酸3.5mmol/L24小时或液体补充稳定后，血清乳酸3.0mmol/L，达到移植标准。
（3）、服用扑热息痛后存在凝血酶原时间延长、肾功能受损或脑病的任何证据，达到转诊标准。INR6.5＋肌酐μmol/L或者无尿＋3/4期脑病，达到移植标准。
?在meta分析中，King’sCollege标准对死亡的预测存在很高的特异性，但敏感性差。
?血清乳酸升高是不良预后的标志，但敏感性仍较低。
?不良预后的晚期标志包括肾损伤、肝性脑病、年龄增加、营养不良、严重药物过量和饮酒史。
此处，我们给出几个转诊要点：
扑热息痛摄入患者存在以下情况需要转诊：
?服药后任何时间点出现pH7.4；
?液体补充稳定后，血清乳酸2.5mmol/L；
?凝血酶原时间延长、肾功能受损或肝性脑病。
对存在下列情况的病例应特别注意：长期摄入药物、营养不良、使用抗惊厥药或大量酒精摄入史。
03
急性肝衰竭：非扑热息痛病因
服用非扑热息痛：
（1）、服用非扑热息痛后出现任何级别的脑病，均符合转诊标准，当血清标记物为阴性的肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、药物性肝衰竭，包括任何3条不良因素：年龄40岁、从黄疸到脑病7天；胆红素mmol/L；INR3.5，符合以上参数时，就达到了移植标准。
（2）、服用非扑热息痛后INR1.5或肌酐μmol/L，达到转诊标准。服药后血清标记物为阴性的肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、药物性肝衰竭，INR6.5或者PT秒，达到移植标准。
（3）、服用非扑热息痛后出现Wilson氏病、布加综合征、自身免疫性肝炎出现急性表现。同时存在凝血障碍和任何分期的脑病，达到移植标准。
（4）、服用非扑热息痛后INR1.5和任何分期的脑病，达到移植标准。
在上述的临床和实验室标准中，导致非扑热息痛ALF不良预后的项目已经被详细列出。其发展到严重肝性脑病阶段的速度，较扑热息痛导致的ALF慢，但也不容易进行早期预后评估。ALF的较为少见病因包括：自身免疫性肝炎、Wilson氏病、布加综合征、妊娠或淋巴瘤，这些病因导致ALF并伴有脑病时，必须和移植中心进行讨论。
迟发肝衰竭的预后特别差，诊断后应该立即咨询移植中心。
此处，我们也给出几个转诊要点：
非扑热息痛ALF患者存在以下情况需要转诊：
?存在任何阶段的脑病；
?凝血异常INR1.5或血清肌酐μmol/L；
?其它任何器官出现衰竭；
?自身免疫性肝炎伴有脑病或腹水，出现严重的急性表现；
?存在凝血异常和脑病的Wilson氏病；
?诊断为迟发肝衰竭伴脑病。
04
肝细胞癌
在西方社会，大约有95%的有肝细胞癌（HCC）的患者是从肝硬化的基础上发展而来的。一些治疗方法可用于治疗HCC，包括：化疗、动脉（化疗）栓塞、射频、经皮乙醇注射和切除，还有肝移植。所有HCC的患者均应该根据其具体需要转诊到可以进行上述治疗的医疗中心。
切除适用于非硬化的HCC患者，取决于病灶的分期和位置。然而，对于肝硬化的患者，只有血清胆红素正常（Child-Pugh分级A，见下表）且肝静脉压力梯度（HVPG）10mmHg时，才可以考虑肝切除。这些行HCC切除的患者5年生存率可超过70%。
大多数移植中心使用Mazzaferro定义的移植选择标准：
?大小（单个5cm）；
?个数（最多3处3cm）；
?没有局部或远处侵犯；
?或者这些指标的修改标准。
肝移植后，据报道5年生存率超过70%。尽管如此，因为一些HCC超出标准的患者，可能会存在良好的肝移植预后，而一些单发的小HCC患者可能出现早期的肿瘤侵袭复发，而导致不良预后，所以选择标准正不断地被改进。放射影像学确定的肿瘤大小和数量，是肿瘤生物学分期的粗略指标。
组织分化不良和存在大血管或微血管侵犯，被证明是肝移植预后的独立危险因素。肿瘤活检被认为是明确分化状态的方法，但是其应用受限，这是由于取样误差，以及考虑到肿瘤扩散，单个肿瘤内分化不一致这些问题，微血管侵犯经常出现于一个很小的肿瘤区域。其它可能反映肿瘤生物行为的标准有，某个时期肿瘤的倍增时间、对辅助治疗或降期治疗的反应和甲胎蛋白水平。然而，一些报道中认为，采用扩展的HCC选择标准降低了生存率，所以它们仍未被许多中心接受。（下图为肿瘤微血管ct）
我们给出几个转诊要点：
?转诊到移植中心时，应该考虑到上述所有因素，以及移植中心所采用的移植标准。
?最佳方式为：所有存在的HCC特征的肝脏病灶且符合移植标准的患者，均被提交到移植中心的多学科专家会议，从而实现由可靠的机构探讨肝脏移植治疗。
?对于其它情况适合肝移植的患者，当肝脏病灶存在HCC特征（动脉血管密集影像，门脉期消退）时，应该考虑转诊到移植中心。
?肝移植评估的同时，也应该考虑其它治疗方法，包括切除和其它辅助治疗。
?如果等待时间很长，应该考虑移植前进行辅助治疗。
06
慢性肝病：自然史
在存在慢性肝病和肝硬化的患者中，死亡风险与合并存在HCC或门脉高压并发症相关。根据是否存在门脉高压相关并发症，肝硬化可以划分为4个临床阶段：
?阶段1–肝硬化；无曲张、腹水；年死亡率1％
?阶段2–肝硬化；曲张，无出血，无腹水；年死亡率3.4％
?阶段3–失代偿性肝硬化（腹水）；年死亡率20％
?阶段4–失代偿性肝硬化（曲张静脉出血）；年死亡率50％
（来源：D’AmicoG,Garcia-TsaoG,PagliaroL.Naturalhistoryandprognosticindicatorsofsurvivalincirrhosis:Asystematicreviewof18studies.JHepatology.;44:–31.）
确定病例的病情进展阶段，将有助于及时地向移植中心转诊。当存在严重肝衰竭或肾衰竭时，转诊过晚与不良预后相关。
07
慢性肝病：预后评分系统
为确定最佳转院时间表，建议采用评分预测短期死亡率。在处理肝硬化病例时，准确地确定中长期预后非常重要。
?Child-Pugh评分（CPS）结合主观和客观因素（见前图），具有中度的预测准确性，但其缺陷也被充分证实。包括对临床参数，如：腹水和脑病的随意分级，凝血酶原时间实验室测量的不稳定性和一些指标的天花板-地板效应。
?终末期肝病模型（MELD）评分仅采用客观连续变量计算，作为一些临床情况的有效预测工具获得认可。尽管如此，在严重肝病患者的短期预后预测方面，是否有证据表明MELD优于CPS仍受争议。
?MELD的一些改良方案，包括重新校准3个实验指标（refitMELD）、增加血清钠评分。
（MELD-Na）和在新的移植等待队列中重新计算得到的评分（英国终末期肝病评分-UKELD）。UKELD来自英国等待移植患者队列，在该人群中发现其比MELD更准确。UKELD中的变量与MELD-Na相似，但加权系数不同。
在这些评分系统中，INR可能因检测方法不同而存在差异，血清肌酐的变化与性别、种族和利尿剂使用有关，利尿剂也影响血清钠的变化。
我们给出以下几个转诊要点：
?对于慢性肝病的患者，出现肝硬化失代偿（腹水、曲张静脉出血、自发性细菌性腹膜炎和脑病）时，应该考虑移植，应该与移植中心讨论患者情况。
?对所有慢性肝病的患者采用预后评分，可能会有助于预测短期预后和安排转诊到移植中心的时间。
?通过评分预测的非移植1年生存率低于肝移植生存率时，应该进行转诊；Child-Pugh≥8，MELD≥10，UKELD≥49。
?参与肝硬化患者治疗的内科医生，应该尽早告知他们的患者，需要改善所有可控的危险因素。
08
慢性胆道疾病：原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎
绝大多数的患者预后评分是不涉及慢性肝病的病因的。疾病特异性评分已经出现，但未被广泛采用。某些临床症状对于胆汁淤积性疾病尤其重要。对于原发性胆汁性肝硬化的患者，存在严重的骨质疏松和难治的瘙痒时，应该考虑转院到移植中心。
与之相似，（原发性）硬化性胆管炎的患者存在复发性细菌性胆管炎时，严重肝功能失代偿与肝功能指标良好可能会交替出现。预防性的使用口服抗生素通常无效。血液指标可能会低估非移植死亡风险，所以复发性胆管炎是转往移植中心的特殊指征。目前在多数移植中心，硬化性胆管炎合并胆管细胞癌患者是肝移植的禁忌症。
转诊要点：
?慢性胆道疾病患者考虑进行肝移植的情况包括：通过预后评分进行判断时，其具体标准与慢性肝病一致；无法治疗的难治瘙痒；患者存在反复的、脆弱性的、非创伤性骨折；广泛的PSC伴随反复的、难治的细菌性胆管炎。
?胆管癌不要转诊。
本文部分素材来源于
朱志军、孙丽莹主译的
《肝脏移植临床评估与管理》
编辑
排版夏丹
图网络
审校姜亦洲
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