一、什么是肝硬化失代偿期
肝硬化失代偿期是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、原发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。
目前，肝移植虽然是治疗失代偿肝硬化最有效的手段，但由于供体肝脏来源缺乏，只有少数患者能得到移植治疗，我国年共完成肝移植手术例，远不能满足失代偿期肝硬化治疗的临床需求。
干细胞是一类具备自我更新能力和多向分化潜能的细胞，年，德国学者首次将干细胞用于肝病治疗，证实干细胞可以促进肝脏再生，随后，国内外学者进行了大量干细胞移植治疗肝脏疾病的临床探索研究。为了进一步规范化、科学化和标准化我国干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床研究，中华医学会专家对干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化进行论证对今后的干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床工作提供参考和指导。
二、干细胞移植治疗肝硬化失代偿临床应用的总体要求
干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床研究，应在年国家卫生和计划生育委员会（现国家卫生健康委员会）和国家食品药品监督管理总局（现国家药品监督管理局）发布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》的政策指导下进行，临床机构、干细胞产品制备机构及干细胞产品、临床治疗方案都应满足以上政策的条件要求。
三、干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床应用规范
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临床方案
干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床方案应尽可能采用随机对照试验（RCT）。良好的RCT是干细胞移植治疗肝硬化失代偿期临床研究优先推荐的设计方法；可采用安慰剂联合最佳支持性治疗作为对照；应尽可能采用盲法；双盲或单盲的RCT可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价干细胞移植的治疗效果。2
适应症
根据以往研究，干细胞移植治疗肝硬化常见的适应症包括：（1）慢性病毒性肝炎（HBV、HCV和丁型肝炎病毒等）；（2）酒精性肝病(ALD)；（3）免疫性肝病：包括原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等；（4）?代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）；（5）遗传代谢性肝病：如Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺陷症等；（6）其他原因所致肝硬化：如系统性疾病所致肝硬化和隐源性肝硬化等。3
纳入/排除标准
（1）纳入标准：患者应有明确的肝硬化失代偿期诊断依据，肝硬化诊断可参考以下标准：①明确的肝硬化组织学、内镜或影像学依据；②无组织学、内镜或影像学检查者需符合以下4条中2条：A.血小板计数×/L，无其他原因可解释；B.白蛋白35g/L，排除营养不良或肾脏疾病；C.国际标准化比值1.3或凝血酶原时间延长（停用溶栓或抗凝药7d以上）；D.天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数2，在此基础上出现门静脉高压相关并发症：如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征和脓毒症等可诊断为肝硬化失代偿期。患者年龄方面，推荐以18~75岁为宜，除非肝硬化失代偿期的病因为代谢或遗传性疾病，且无法进行肝移植。进行干细胞移植之前，患者原发性肝病应得到基本控制。（2）排除标准：根据既往的临床研究，建议排除标准中包含以下内容：①合并肝脏或其他脏器的恶性肿瘤；②未控制的消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合症以及急性感染；③有严重的心、肺、肾和血液等系统疾病；④怀孕或哺乳期妇女；⑤药物成瘾或酒精滥用者；⑥一般身体状况较差不能耐受干细胞移植术者；⑦不能提供知情同意者。4
干细胞类型的选择
根据来源和干细胞类型，可以选择的干细胞主要有6种：自体骨髓干细胞、自体外周血干细胞、自体脂肪间充质干细胞、异基因脐血干细胞、异基因间充质干细胞和胚胎干细胞。这些干细胞都已经在肝硬化失代偿期患者的治疗中进行过临床应用探索研究。（1）自体骨髓干细胞自体骨髓干细胞是来源于自体骨髓组织的干细胞的总称，已经被应用于肝硬化失代偿期的骨髓干细胞种类包括：未分类的骨髓细胞、骨髓单个核细胞、骨髓造血干细胞、骨髓间充质干细胞。一项包含例乙型肝炎肝硬化患者的荟萃分析显示自体骨髓干细胞移植可以显著改善患者的肝生化指标，改善MELD评分、Child-Pugh评分、减少患者腹水、改善临床症状、降低肝纤维化标志物水平(如透明质酸、Ⅲ/Ⅳ型胶原)等。自体骨髓干细胞不存在免疫排斥和伦理问题，在肝硬化失代偿期的治疗中具有一定的疗效。需要注意的是，随着肝硬化的加重，患者骨髓造血干细胞的数量会逐渐减少，严重肝硬化患者可能无法获取足够的骨髓干细胞。图片来源：网络
（2）自体外周血干细胞目前治疗肝硬化最常用的外周血干细胞是外周血造血干细胞，研究显示外周血干细胞移植可以改善患者的门静脉血流动力学。Sharma等一项小样本研究发现，外周血干细胞移植1年后失代偿期肝硬化患者肝生化指标仍有改善，但3年后改善则不明显；另外一项大样本长期随访研究则发现，外周血干细胞移植后患者肝生化指标改善可以持续3~5年，且患者的总体生存率得以提高。（3）自体脂肪间充质干细胞自体脂肪间充质干细胞来自于患者自身的脂肪组织，动物研究显示，脂肪间充质干细胞可以减轻小鼠肝硬化，改善肝脏功能。至今，只有两项Ⅰ期临床研究评估了自体脂肪间充质干细胞移植治疗肝硬化的安全性和有效性，这两项研究分别纳入了2例和6例肝硬化患者，随访时间分别为1年和半年。结果显示，自体脂肪间充质干细胞无严重不良事件，治疗6个月~1年内患者肝脏生化指标改善。图片来源：网络
（4）异基因脐带血干细胞脐带血干细胞是从胎儿脐带血液中分离获取的干细胞，脐带血内包含多种干细胞，如间充质干细胞、内皮前体细胞和造血干细胞等，其中造血干细胞为主要成分，国内有多项脐带血干细胞治疗肝硬化的研究报道，最近的一项荟萃分析包括了国内该领域10项研究，共例患者，结果显示脐带血干细胞移植可以改善患者肝生化指标，缓解临床症状，提高患者生活质量。脐带血来源丰富、采集方便，采集过程对母婴均无危害，也不存在胚胎干细胞相关的伦理问题，脐带血造血干细胞移植已在临床广泛使用，安全性也已得到验证。图片来源：网络
（5）异基因间充质干细胞由于间充质干细胞不表达或仅表达非常低水平的主要组织相容性复合物和T淋巴细胞共刺激因子B7，免疫原性低，安全性高，而且来源广泛，可从脂肪、骨髓、脐带、牙髓、胎盘、羊水、肌肉和胸腺等分离得到，具有易获取、易分离、可建系、可大规模扩增等特点，因此异基因间充质干细胞越来越得到重视。目前在肝病治疗中已进行人体试验的异基因间充质干细胞主要为脐带间充质干细胞，我国学者也已尝试使用异基因骨髓间充质干细胞治疗原发性胆汁性胆管炎和肝硬化。年我国学者的临床研究显示，脐带间充质干细胞可有效提高肝硬化患者的肝生化指标、减少腹水，且无不良副作用；最近的两项研究显示，脐带血间充质干细胞可以调节肝硬化患者体内的免疫细胞分化，增加Treg细胞数量，降低炎症因子，从而证实了异基因间充质干细胞在人体内的免疫调节作用。图片来源：千库网
（6）胚胎干细胞胚胎干细胞来源于胚囊内层细胞团，可在体外非分化状态下“无限制地”自我更新，并且具有向三个胚层所有细胞分化的潜力，是一种具有全能分化能力的细胞。研究显示，胚胎干细胞可以分化为肝细胞样细胞，表达白蛋白等肝脏特异性基因；动物试验显示，胚胎干细胞诱导分化形成的肝细胞样细胞可以在小鼠肝脏定植，修复小鼠药物诱导的肝损伤。早期的一项研究对25例肝硬化失代偿期患者经肝动脉移植胚胎干细胞，患者MELD评分降低，肝脏生化指标和临床症症明显改善。Cardinale等通过肝动脉对2例肝硬化失代偿患者进行了胚胎胆管树干细胞移植，结果显示，患者对胚胎胆管树干细胞无明显免疫排斥反应，术后肝脏生化及临床指标均得到缓解。虽然动物研究和初步的人体试验显示胚胎干细胞对于肝硬化可能有效，且无免疫排斥反应，但胚胎干细胞的采集和临床应用存在较大伦理学争议，且其临床有效性和长期安全性的证据仍然缺乏。因此，对于肝硬化失代偿期患者一般不建议使用胚胎干细胞移植。图片来源：图虫创意
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术前准备
（1）知情同意：应向患者和/或近亲属对干细胞移植的治疗目的、方案、风险、其他可供选择的治疗方法、可能的并发症与预防措施以及随访等做出详细说明和解释，治疗前需签署知情同意书。
（2）术前化验检查：化验项目包括血常规、凝血功能、肝脏生化、肾功、血电解质、感染性疾病筛查、其他肝病筛查等；检查项目包括内镜检查、B超（包括弹性成像）、CT/MRI等。
（3）患者准备：应根据干细胞移植的具体方案做好患者干细胞移植治疗前的术前准备。
（4）其他术前准备：如采用自体干细胞，应根据干细胞制备的流程做好术前准备等。
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移植方法
干细胞移植途径主要有经肝动脉移植、经门静脉移植、肝内注射、脾脏注射和外周静脉输注等途径。（1）经肝动脉移植：肝动脉移植适用于各种类型干细胞，是自体干细胞移植最常用的方法，其优点在于可以将干细胞直接注入肝脏，理论上干细胞对肝脏局部作用更强。其缺点在于该方法属于有创操作，不适于多次治疗。（2）经门静脉途径：门静脉途径也是有创操作，并且，由于门静脉压力较高，需要注意门静脉内注射可能会加重门脉高压，有导致出血的风险。（3）外周静脉途径：干细胞可以经肘正中静脉或前臂静脉输注，该方法操作简便，可反复输注，但细胞定植到肝脏的比例可能较低。根据以往研究报道，对于需要多次输注的干细胞如异基因间充质干细胞，该方法更加适用。（4）肝脏或脾脏内注射：直接向肝脏/脾脏内注射干细胞的临床报道较少。此方法每次注射量有限，且肝硬化患者存在出血及脾脏破裂的风险。7
剂量和次数
根据以往研究，干细胞移植每次使用的干细胞数量为1×~1×/kg，可根据干细胞的类型和移植途径进行调整。一项小样本对照研究显示，1×/kg和2×/kg造血干细胞移植对患者肝生化指标改善的效果优于5×/kg，且2×/kg组有2例患者HPVG下降。我国学者进行的一项干细胞剂量递增研究显示，外周静脉输注脐带间充质干细胞的最大耐受剂量为2×/次，除此之外，尚未见其他大样本量干细胞剂量探索试验。经有创途径（肝动脉、门静脉和肝内注射等）进行干细胞移植一般只进行1~2次移植，若移植2次，一般中间间隔1个月；而经外周静脉移植可多次移植。一项异基因脐带血干细胞移植治疗肝功能衰竭和肝硬化的研究显示，干细胞治疗效果随移植次数增加而增强。8
观察指标
（1）疗效指标：干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床疗效终点是临床评价的基础，应当是直接反映临床获益的指标；患者生存是评价失代偿期肝硬化长期临床获益的客观指标；肝脏组织学变化可明确肝硬化的进展情况；HPVG是客观反应门脉高压程度的指标；MELD评分、Child分级等可用于判断失代偿期肝硬化患者临床预后，以上指标均可以作为干细胞移植的试验终点。生物学活性指标如细胞因子或生物标志物的变化、合并用药或伴随治疗的减量或停止等通常不应作为干细胞移植的主要疗效评价标准。（2）安全性指标：应密切观察与干细胞及移植操作相关的不良事件，严重不良事件应按照临床试验要求进行报告，并积极处理。目前，未发现与干细胞移植直接相关的严重不良事件。干细胞相关不良反应最常见的是发热和皮疹，一般不需要治疗可自行缓解。研究中报告的其他不良事件包括一过性寒战、恶心、局部疼痛、瘀斑、腹泻等，均无需特殊处理。四、干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的研究重点
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加强干细胞治疗失代偿期的系统性研究
以往的干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的研究多数为单中心、小样本研究，高质量的随机双盲对照研究很少，虽然这些研究为干细胞移植的疗效提供了初步证据，但仍需更高等级证据明确干细胞移植的效果。国内已经有家研究机构通过了干细胞临床研究机构的备案，应广泛合作开展多中心随机盲法对照临床试验，提高我国干细胞治疗在肝病领域的国际影响力。2
继续探索新的干细胞类型
国内外动物实验和临床前试验已经对多种类型干细胞在肝病领域的作用进行了研究，如：脂肪间充质干细胞、月经血间充质干细胞、牙髓间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、诱导多能干细胞、肝细胞祖细胞等。这些新的干细胞有可能对肝硬化失代偿期患者有治疗效果，应鼓励开展新型干细胞的临床前研究和Ⅰ期临床研究，加快干细胞的临床转化。3
继续优化干细胞治疗失代偿期的方案
干细胞移植治疗失代偿期肝硬化，目前国际没有公认的治疗方案。细胞类型的选择、细胞剂量、移植途径、适宜人群等问题都有待研究确定。参考既往的研究开展量效关系、移植方法比较、不同干细胞之间比较的临床试验，将有助于进一步明确治疗肝硬化失代偿期的最佳干细胞移植方案。4
继续深化干细胞治疗失代偿期机制研究
干细胞在肝脏疾病中的作用机制虽然有大量的基础研究和动物研究数据，但干细胞移植后在人体内的分布、分化及作用还需明确。参考文献：
中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业学组.干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识()[J].临床肝胆病杂志,,37(7):-.
执笔人：韩英、郭长存、时永全(空军医院)
参加人员：本专家共识由中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业学组颁布，经过国内干细胞研究、消化、肝病等专业付小兵(院士)、韩忠朝、谷涌泉、袁宝珠、谭建明、张传森、段钟平、韩涛、周新民、郭晓钟、陈煜、江应安、辛绍杰、汪芳裕等30余名专家反复讨论共同修改完成。
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