——“肝脏病理”重点号·述评
肝组织病理学检查是明确肝损伤性疾病病因的重要手段，尤其是常规检查不能确定病因的“不明原因肝病”。然而大部分肝损伤性疾病的病理改变都是特征性而非特异性的，仅仅依靠肝组织病理学检查往往不能直接确定病因，最终病因的确定需要临床医师积极参与以及病理和临床紧密结合。肝组织病理学在不明原因肝损伤中的价值
·肝组织的基本结构
肝脏由大约万个六边形的肝小叶组成。汇管区位于肝小叶的边缘，其基本结构包括小叶间静脉、小叶间动脉和小叶间胆管，小叶间静脉和动脉分别是门静脉和肝动脉的终末分支。肝脏的血供约3/4来源于门静脉，1/4来源于肝动脉，肝小叶的血供来源于周围汇管区流向中心的中央静脉。研究发现，组成肝小叶的肝细胞板在营养、氧含量、旁分泌等方面存在梯度，从而形成不同的代谢功能区，肝组织的解毒、营养物质吸收、脂肪合成等不同功能在相应的代谢功能区完成。
“肝腺泡”是肝脏的基本功能单位，和肝小叶概念不同的是，肝腺泡以汇管区为中心，被分为3个区带，即汇管周围区（1区）、移行区（2区）和中央静脉周围区（3区）。不同病因引起的肝损伤有着不同的组织学特征，汇管区炎细胞较多，其免疫反应活跃，自身免疫性肝炎（AIH）、病毒性肝炎等免疫机制介导的肝损伤以1区损伤为主；中央静脉周围的肝细胞处于血供和氧供的末端，易受缺血、缺氧、毒素等损伤，因此，药物性肝损伤（DILI）、缺血性肝损伤等以3区损伤为主。
·肝组织损伤的病理学特征
肝组织损伤根据靶部位不同，可分为肝细胞损伤、胆管损伤、血管及内皮损伤。根据不同的病理类型，可分为炎症坏死型、胆汁淤积型、胆管损伤型、脂肪变型、细胞贮积型、循环障碍型、纤维化型等多种类型，每种类型又有不同的亚型。如炎症坏死型肝损伤，按照病变主要累及的范围分为汇管区为主的炎症、小叶炎症和全腺泡炎症；按照病变的轻重分为点灶状坏死、融合坏死、桥接坏死、全腺泡坏死等。肝损伤性疾病的病理学特征表现为“多因一果”和“一因多果”，在病理诊断过程中需结合临床加以鉴别。
“多因一果”是指多种病因可引起同一种病理改变。如AIH的病理学特征包括界面炎、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结样结构形成和淋巴细胞穿入肝细胞内，但上述均非AIH所独有的病理改变，慢性病毒性肝炎、免疫介导的DILI、肝豆状核变性（Wilson病）等亦可引发；肝细胞内的铜沉积是Wilson病的特征性改变，但所有的胆汁淤积性肝病也可以出现显著的肝细胞铜沉积；肝窦阻塞综合征、Budd-Chiari综合征、肝后下腔静脉阻塞、缩窄性心包炎等引起肝静脉流出道梗阻的疾病，都可以出现3区肝窦扩张充血、肝细胞缺血性坏死等病理改变；窦周纤维化可见于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性脂肪性肝病、肝静脉流出道梗阻、镰刀状细胞贫血、糖尿病等多种病因；小叶内单纯性淤胆可见于DILI、良性复发性肝内胆汁淤积症、妊娠期肝内胆汁淤积症、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、副瘤综合征、败血症等多种病因。对于“一因多果”的病理改变，在看到相应的病理改变时，临床及病理医师要对所有可引起该表现的病因进行鉴别诊断。
“一因多果”是指同一种病因可以引起各种不同的病理改变。如AIH，慢性发病的AIH表现为界面炎、浆细胞浸润、玫瑰花结和淋巴细胞穿入；急性发病的AIH表现为3区的融合性坏死伴或不伴有汇管区及界面炎症；重症AIH表现全腺泡坏死；AIH发展至肝硬化阶段时表现为肝组织内纤维增生和假小叶形成，此阶段的界面炎较轻，给诊断带来一定的困惑。Wilson病在早期时肝组织可无明显异常，表现为基本正常的模式，也可见肝细胞脂肪变性、糖原核、肝细胞气球样变性等类似脂肪性肝炎的表现；发作期表现急性肝炎或慢性肝炎的模式，慢性肝炎模式可以和慢性病毒性肝炎、AIH的病理改变重叠。NAFLD可分为非酒精性单纯脂肪变性（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）和NASH肝硬化等不同临床类型。NAFL的病理学特征为单纯的肝细胞脂肪变性，NASH表现为肝细胞脂肪变性、肝细胞气球样变性、小叶炎症伴或不伴纤维化，NASH肝硬化表现为肝组织内纤维增生和假小叶形成，与病毒性肝炎等病因引起的汇管区为主的纤维增生不同，NASH肝硬化表现为小叶内和窦周纤维化，脂肪变性的肝细胞在肝硬化阶段往往会消失，窦周纤维化和肝细胞气球样变是诊断NASH肝硬化的重要线索。对于“一因多果”的病理改变，临床及病理医师都应该考虑可能是该病因所致。
·肝损伤性疾病病因诊断的思路和过程
肝损伤性疾病的病理改变表现为“一因多果”或“多因一果”，单纯根据病理改变往往并不能直接确定病因，需要密切结合临床资料作出进一步的鉴别诊断。如AIH和DILI鉴别时，需要综合既往史、用药史、临床表现、实验室检查和病理学特征。AIH可急性或慢性发病，慢性AIH表现为界面炎、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结改变、淋巴细胞穿入等慢性肝炎的病理学特征；而急性AIH表现为3区的炎症甚至融合性坏死伴或不伴有界面炎，呈现急性肝炎的病理学特征。DILI的病理表现多种多样，可出现急性肝炎、慢性肝炎、肉芽肿、胆汁淤积、脂肪变性、血管损伤等多种病理改变。急性发病的AIH和急性肝炎型DILI、慢性发病的AIH和AIH样DILI的病理学特征存在交叉重叠，尤其是临床特征疑似AIH，同时有使用肝毒性药物病史的患者，其鉴别诊断尤为困难，单靠病理学特征难以鉴别。
年发表的一篇比较AIH和DILI病理学特征的研究中，63例综合临床和病理资料后确诊为AIH或DILI患者的病理切片，由4位病理学家在不接触临床资料的情况下独立阅片和诊断，诊断符合率按少数服从多数原则，DILI为60%，AIH为71.4%；按全体一致原则，DILI为45.7%，AIH为46.4%。
DILI除少数特殊的病理类型外，大多表现为急性肝损伤，在停用相应肝损伤药物后可顺利恢复；而AIH表现为反复发作的肝细胞损伤，不经过糖皮质激素等针对性治疗也可自行缓解，但是会反复发作，每次发作的间隔和病情轻重不同；DILI停药后恢复和AIH无诱因反复是鉴别两者的重要特征。对于临床上综合临床和病理资料仍难以鉴别的病例，可给予糖皮质激素进行免疫抑制治疗，在病情控制后激素逐渐减量及停用，若减量过程中或停药后病情复发考虑AIH，若病情不复发则考虑DILI。对于肝损伤性疾病，仅少数可以根据病理学特征直接诊断，而大多数的肝损伤疾病仅根据病理学特征不能直接作出病因诊断，而需要结合病史、临床表现、实验室检查等临床资料作出诊断。
·肝组织病理检查的作用和价值
组织病理学检查通常被认为是疾病诊断的“金标准”，然而对于不同类别的肝脏疾病其“含金量”是不一样的。肝脏疾病可大致分为肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病，对肿瘤性肝脏疾病，根据组织病理学特征可以直接作出诊断，其金标准的含金量是%；然而对于大多数的非肿瘤性肝脏疾病，根据组织病理学检查并不能直接作出病因诊断，其含金量并非%。尽管如此，组织病理学检查对于肝脏疾病，尤其是常规手段难以明确病因的肝脏疾病，其在病因诊断方面的作用是无可替代和不可或缺的。组织病理学特征可指明诊断方向并大大缩小鉴别诊断的范围，通过结合临床资料，90%以上的患者可最终明确病因。此外，组织病理学在肝脏疾病的病情判断、预后评估、疗效评价方面较其他无创检查也发挥着无法替代的作用。
同时，临床及病理医师也要认识到肝组织病理学检查的局限性。经皮肝穿刺病理检查的局限性主要包括：（1）对部分患者禁忌，尤其是合并不能纠正的严重凝血功能障碍和大量腹水的患者，对经皮肝穿刺禁忌的患者可考虑经颈静脉肝穿刺；（2）取材的限制，很多肝损伤性疾病为不均一病变，笔者在临床工作中经常可见到原发性胆汁性胆管炎（PBC）含20个汇管区的肝穿刺组织中，仅一个汇管区有典型的“旺炽性胆管损伤”改变，如果未穿刺到这个汇管区，则很难作出PBC的病理诊断，尤其对线粒体抗体阴性的PBC会造成漏诊。目前国际上的共识是肝穿刺组织至少需2cm的长度、包含10个以上的完整汇管区。如考虑代谢性肝病则需要更多的组织，另需留电镜和冰冻组织以供进一步检测。
病理和临床结合的模式
不明原因肝损伤的病理诊断需要病理和临床密切结合，实际工作中可采取的模式有如下3种，不论是哪一种模式，都要求临床医师要懂病理、病理医师也要懂临床。
·临床和病理多学科讨论
临床病理讨论会始创于20世纪初的美国哈佛大学医学院，其形式为由临床医师和病理医师共同参加，对疑难病或有学术价值的尸检病例的临床表现及其病理检查结果进行综合分析、讨论。其目的在于汲取诊治教训，提高诊治水平，促进医学诊疗科研及教育事业的发展。目前，该形式已经成为各医疗机构经常开展的一项学术性活动。实际工作中，不仅是对尸检病例的研究，还可以对行穿刺活组织检查的病例进行临床和病理学讨论，与会者既可了解病例的全部临床过程，又可重温与该病有关的病理学知识，使临床表现得到满意的病理学解释。同时，积极
联系电话：